Идиопатический фиброзирующий альвеолит: патогенез

Жидкость, полученная при бронхоальвеолярном лаваже, имеет следующий клеточный состав: 80% альвеолярных макрофагов, 10% лимфоцитов (из них 70% приходится на Т-лимфоциты ), 1- 5% В-лимфоцитов и плазматических клеток, 1-3% нейтрофилов и 1% эозинофилов. Соотношение лимфоцитов CD4 и CD8 в норме составляет 3:2.

На самой ранней, обратимой стадии заболевания в ответ на повреждение повышается проницаемость аэрогематического барьера, образованного слоем альвеолоцитов I типа и эндотелием прилежащих капилляров. В результате возникает интерстициальный отек, а в просвете альвеол появляются экссудат и гиалиновые мембраны, представляющие собой слущенные альвеолоциты (то есть начинается альвеолит).

Если альвеолит не разрешается, возникает воспалительная инфильтрация межальвеолярных перегородок и начинается фиброз.

Судя по результатам биопсий, сначала изменения в легких могут быть локальными, а не диффузными, причем одновременно можно обнаружить и фиброз, и острое воспаление. В дальнейшем заболевание принимает диффузный характер.

Фиброз начинается с организации воспалительного экссудата в просвете альвеол. Фибробласты проникают в просвет альвеол сквозь щели в оголенной базальной мембране эпителия, пролиферируют и синтезируют в большом количестве фибронектин и коллаген. В дальнейшем на месте альвеол формируются мелкие гладкостенные полости.

Патогенез идиопатического фиброзирующего альвеолита схематично изображен на рис. 259.1 . Что именно играет роль пускового фактора, до сих пор неизвестно. Скорее всего, это некий антиген, к которому начинают вырабатываться антитела. В пользу этого предположения свидетельствуют рост соотношения IgG1/IgG3, увеличение числа клеток, продуцирующих IgG, и, по-видимому, образование иммунных комплексов.

Некоторые специалисты не исключают вирусной этиологии идиопатического фиброзирующего альвеолита.

Подтверждением представленных на рис. 259.1 патогенетических механизмов служат клеточный и биохимический состав жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, а также клеточный состав биоптата легкого. В них обнаруживают большое количество активированных макрофагов и высвобождаемых ими медиаторов — основной признак альвеолита. Эти медиаторы действуют в двух направлениях.

Во-первых, под влиянием лейкотриена В4 , ИЛ-8 и ФНОальфа в альвеолы устремляются нейтрофилы и эозинофилы. При идиопатическом фиброзирующем альвеолите жидкость, полученная при бронхоальвеолярном лаваже, содержит более 20% нейтрофилов, 2-4% эозинофилов и большое количество катионного белка эозинофилов, а в макрофагах повышен уровень мРНК, кодирующей ИЛ-8 . Содержание ИЛ-8 прямо пропорционально числу нейтрофилов. Число лимфоцитов в норме, если только поражение легких не обусловлено коллагенозом ; зато повышено содержание коллагеназы, других ферментов и свободных радикалов, источником которых служат воспалительные клетки, а также гистамина. Все эти вещества могут повреждать альвеолоциты I типа, тем более что снижено содержание глутатиона — эндогенного антиоксиданта.

Во-вторых, макрофаги выделяют вещества, стимулирующие хемотаксис и пролиферацию клеток мезенхимного происхождения.

Организация экссудата в просвете альвеол и интерстициальный фиброз начинаются с пролиферации фибробластов. Это происходит под действием сразу нескольких медиаторов, выделяемых альвеолярными макрофагами. В-цепь тромбоцитарного фактора роста действует как хемоаттрактант и одновременно стимулирует переход фибробластов из состояния покоя в период G, митотического цикла. Интересно, что у здоровых людей ни моноциты, ни макрофаги не выделяют тромбоцитарный фактор роста, а альвеолярные макрофаги больных идиопатическим фибро-зирующим альвеолитом секретируют его в большом количестве. Это обусловлено избыточной экспрессией протоонкогена PDGFB, кодирующего В-цепь тромбоцитарного фактора роста. Экспрессию этого гена усиливает интерферон гамма, который сам действует как хемоаттрактант и стимулирует пролиферацию фибробластов.

Пролиферация фибробластов ускоряется под действием ИФР-I, выделяемого альвеолярными макрофагами ; в этом процессе участвуют также ИФР-связывающий белок типа 3 , трансформирующий фактор роста бета, инсулин и другие вещества. Местами происходит образование коллагена, на что указывает присутствие N-концевых полипептидов проколлагена III типа в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже.

Количество A-белка сурфактанта уменьшено. Возможна пролиферация гладкомышечных клеток.

Постепенно фиброз распространяется на сосуды, происходят облитерация и деформация альвеол, а в результате разрыва стенок альвеол и слияния альвеол и бронхиол формируются мелкие гладкостенные полости.

Этиология и патогенез (идиопатический фиброзирующий альвеолит)

Большинство исследователей склоняются к тому, что вирусная инфекция является причинным фактором и дальнейшее поражение легкого имеет аутоиммунный механизм развития. В ряде случаев нельзя отрицать наследственную предрасположенность к развитию заболевания, так как встречаются семейные его формы. Аутоиммунный характер заболевания подтверждается тем, что в крови больных нередко выявляются ревматоидные факторы, повышенное содержание иммунных белков и циркулирующих иммунных комплексов, а в ткани легких обнаруживается инфильтрация лимфоцитами.

Иммунологические реакции, ведущие к накоплению в альвеолярных структурах нейтрофилов (развитие нейтрофильного альвеолита), протекают с участием иммунных комплексов, альвеолярных макрофагов. Следствием разрушения нейтрофилов является высвобождение большого количества протеолитических ферментов, в том числе коллагеназы, ведущей к нарушению обмена коллагена в легочной ткани и развитию прогрессирующего легочного фиброза. Этому способствует и активный рост фибробластов, обусловленный воздействием макрофагов.

Основным структурным субстратом идиопатического фиброзирующего альвеолита является альвеолярно-капиллярный блок вследствие реакции, приводящей к нарушению газообменной функции легких. Характерны серозно-фибринозное пропитывание альвеолярных перегородок, накопление в альвеолах богатого фибрином и макрофагами экссудата, выраженное разрастание соединительной ткани и ее склерозирование, гиалиновые мембраны в альвеолах.

При прогрессировании заболевания продолжается слипание и деформация альвеол с вовлечением в процесс мелких бронхиол. В результате в легких формируются гладкостенные полости небольших размеров — так называемое «сотовое» легкое. Макроскопически наблюдаются легкие повышенной плотности, имеющие красно-бурый цвет с сетью сероватых полосок и очагами буллезной эмфиземы.

Идиопатический фиброзирующий альвеолит

Этиология и патогенез идиопатического фиброзирующего альвеолита

Все попытки найти конкретный этиологический фактор идиопатического фиброзирующего альвеолита до сих пор остались безуспешными. Высказывалось предположение о вирусной природе, однако имеющиеся на сегодняшний день данные не позволяют полностью опровергнуть или подтвердить эту точку зрения. По-видимому, различные бактериальные, вирусные, токсичные факторы играют роль пускового агента, вызывающего стереотипную реакцию легочной ткани. Определенное значение имеет наследственная предрасположенность, так как частота семейных случаев заболевания достигает 1-25 %. Помимо идиопатического, или первичного, фиброзирующего альвеолита, выделяют вторичный фиброзирующий альвеолит, развивающийся при применении различных лекарственных средств, ревматоидном артрите, системной склеродермии, болезни Шегрена, хроническом активном гепатите и некоторых других заболеваниях. Ведущую роль в поражении интерстициальной ткани легких при идиопатическом фиброзирующем альвеолите играет образование иммунных комплексов, которые взаимодействуют с Fc-рецепторами альвеолярных макрофагов. В результате этого альвеолярные макрофаги активируются и выделяют различные медиаторы, которые усиливают воспаление и повреждение клеток легочной паренхимы и стимулируют пролиферацию фибробластов. Некоторые из этих медиаторов, в частности лейкотриен В4, являются хемотаксическими факторами и привлекают нейтрофилы из крови. Проникающие в альвеолярные пространства нейтрофилы выделяют коллагеназу и пероксидазу, которая катализирует превращение пероксида водорода в очень токсичный радикал. Таким образом, выделяющиеся ферменты способствуют дальнейшему повреждению интерстициальной ткани легких. Причиной фиброза является синтез коллагена под. влиянием выделяющихся альвеолярными макрофагами фибронектина и фактора роста фибробластов.

Фиброзирующий альвеолит может протекать в острой и хронической формах. При десквамативном варианте течения в легких преобладают явления острого альвеолита: десквамация эпителия, повышение проницаемости капилляров с отеком межальвеолярных перегородок и серозно-фибринозным экссудатом, большое число моноцитов, нейтрофилов и лимфоцитов в интерстициальной ткани, увеличение числа фибробластов. При хроническом течении (второй вариант) нарастает фиброз, в то время как клеточная инфильтрация выражена умеренно и постепенно уменьшается. По мере прогрессирования фиброза интерстициальной ткани структура альвеол резко меняется, формируются мелкие кисты («сотовое» легкое) в результате поражения эластической ткани и участки эмфиземы легких. Практически у всех больных в процесс вовлекаются мелкие бронхи (облитерирующий бронхиолит с выраженными перибронхиальными изменениями) в результате организации серозно-фибринозного экссудата в их просвете. В пораженных участках легких редуцируется капиллярное русло, что является одной из причин развития легочной гипертензии.

Клиника идиопатического фиброзирующего альвеолита

Заболевание развивается обычно в возрасте 40-50 лет, несколько чаще у женщин. Основным и нередко единственным симптомом является одышка, которая появляется исподволь и постепенно нарастает. Начало заболевания большая часть больных связывают с перенесенным гриппом, острой респираторной вирусной инфекцией, пневмонией. Особенностью одышки является чувство преграды, ощущаемое больными при вдохе («невозможность глубоко вдохнуть»). Выраженность одышки позволяет судить о тяжести заболевания. Достаточно часто наблюдается сухой или малопродуктивный кашель, который иногда оказывается первым симптомом заболевания. По мере прогрессирования альвеолита кашель усиливается, сопровождается болями в грудной клетке. Кровохарканье встречается редко, при его появлении следует исключить другие заболевания, в частности карциноматоз легких и туберкулез. У трети больных повышается температура тела до субфебрильных или фебрильных цифр, иногда до 40-41 °С. Помимо лихорадки, встречаются другие неспецифические симптомы (в том числе сопровождающиеся утренней скованностью), слабость, быстрая утомляемость. Характерно резкое похудание, иногда в течение нескольких месяцев масса тела снижается на 10-12 кг. При осмотре прежде всего обращает на себя внимание «теплый» цианоз, нередко усиливающийся при небольшой физической нагрузке и нарастающий по мере прогрессирования дыхательной недостаточности. У 60- 80 % больных наблюдаются барабанные пальцы и ногти Гиппократа. Характерным аускультативным признаком является звонкая крепитация в базальных отделах обоих легких, наличие которой обычно не коррелирует с выраженностью рентгенологических изменений. Везикулярное дыхание ослаблено. При наличии сопутствующего бронхита могут выслушиваться жесткое дыхание и сухие свистящие хрипы. При присоединении легочной гипертензии появляется акцент II тона над легочной артерией, при декомпенсации легочного сердца — отеки, увеличение печени. Выделяют два варианта течения идиопатического фиброзирующего альвеолита: при хроническом течении дыхательная недостаточность нарастает относительно медленно, в то время как быстро прогрессирующее течение заканчивается смертью в течение нескольких месяцев. Наиболее частым осложнением является хроническое легочное сердце. Иногда наблюдаются случаи спонтанного пневмоторакса, как правило, на стадии «сотового» легкого. У 10-12 % развивается альвеолярно-клеточный рак.

Лабораторные изменения неспецифичны: увеличение СОЭ до 30-40 мм/ч, лейкоцитоз (особенно при остром течении), сдвиг лейкоцитарной формулы влево, гипергаммаглобулинемия, наличие ревматоидного и антинуклеарного факторов, повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов и отдельных классов иммуноглобулинов в крови. К ранним рентгенологическим признакам относят усиление и деформацию легочного рисунка преимущественно в базальных отделах легких. Могут наблюдаться снижение прозрачности легочных полей, мелкоочаговые тени, реже двусторонние инфильтративные изменения. По мере прогрессирования заболевания перестройка легочного рисунка нарастает, развивается крупноячеистая деформация, изменения становятся более распространенными. Конечной стадией диффузного интерстициального фиброза является «сотовое» легкое — множественные тонкостенные просветления размером от 0,3 до 1 см, более четко видные на периферии легких и над диафрагмой. Увеличение лимфатических узлов, выпот в плевральную полость не характерны. При наличии легочного сердца наблюдается расширение легочной артерии, увеличение правого желудочка. В редких случаях рентгенологические изменения в легких вообще отсутствуют, чаще при десквамативном варианте. При сцинтиграфии легких с 67Ga можно выявить накопление радиоактивного препарата в легких, что используют в качестве показателя активности альвеолита. Изменение функциональной способности легких характеризуется рестриктивным типом нарушения вентиляции (снижение ЖЕЛ), увеличением эластического дыхательного сопротивления, снижением диффузионной способности легких, гипоксемией. Скорости потока воздуха не изменены. При облитерирующем бронхиолите могут быть выявлены нарушения проходимости мелких бронхов (снижение скорости потока при 75 % ФЖЕЛ).

Диагноз и дифференциальный диагноз идиопатического фиброзирующего альвеолита

Идиопатический фиброзирующий альвеолит следует предполагать при наличии у 40- 50-летнего больного нарастающей одышки и «теплого» цианоза, звонкой крепитации в легких и диффузного усиления и деформации легочного рисунка на рентгенограммах грудной клетки. Подобные клинические и рентгенологические признаки могут наблюдаться при любом интерстициальном процессе в легких, поэтому диагноз идиопатического фиброзирующего альвеолита основывается на исключении других легочных заболеваний, прежде всего поражения легких известной этиологии (профессиональной, лекарственной и т. д.). Определенную помощь в диагностике могут оказать различные внелегочные симптомы, позволяющие уточнить причину заболевания: боли в суставах при ревматоидном артрите, изменения кожи при системной склеродермии, кожные аденомы и эпилепсия при туберозном склерозе, увеличение печени и лабораторные изменения при хронических диффузных заболеваниях печени вирусной этиологии и первичном билиарном циррозе печени. Трудности дифференциальной диагностики возникают, когда внелегочные проявления стерты, атипичны или поражение легких развивается в дебюте системного заболевания. У таких больных диагноз может быть установлен лишь при длительном динамическом наблюдении. При этом следует обращать внимание на различные симптомы и лабораторные изменения, которые не укладываются в клиническую картину идиопатического фиброзирующего альвеолита.

Исследование бронхоальвеолярного смыва позволяет выявить свойственное этому заболеванию увеличение числа нейтрофилов (в норме их число не превышает 3-4%). Иногда бронхоальвеолярный лаваж дает возможность исключить некоторые другие причины интерстициальных заболеваний легких — альвеолярный протеиноз, альвеолярно-клеточный рак. Основным методом, подтверждающим диагноз, является трансбронхиальная или открытая биопсия легких. Наиболее информативна открытая биопсия (иссечение кусочка легочной ткани размером от 1 до 3 см в диаметре при небольшой по протяженности межреберной торакотомии).

Пульмонологи в Москве

Специализации: Кардиология, Терапия, Пульмонология.