Метастатический немелкоклеточный рак легкого: клинические практические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению (2014)

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

Останніми роками як в Україні, так і в інших країнах світу набувають усе більшого розвитку і досконалості немедикаментозні, натуропатичні методи й засоби профілактики та лікування, у тому числі мануальна, рефлексо-, фіто — й ароматерапія.

12-13 апреля в столице Украины состоялась конференция «13-е Киевские дерматологические дни: весенний симпозиум», многогранная научная программа которой включала выступления экспертов в области дерматовенерологии и смежных медицинских специальностей. Еще одним мощным профильным событием стало Sakura Esty Derm Confest (20-21 апреля, Львов). В ходе этого оригинального научно-практического съезда участники прослушали выступления 55 отечественных и зарубежных спикеров.

Артериальная гипертензия (АГ) остается самым распространенным заболеванием сердечно-сосудистой системы. В последние годы отмечается существенное омоложение данной патологии, что обусловливает важность не только медицинского, но и социального аспекта этого заболевания. .

Высыпания на коже могут быть признаком и одним из симптомов внутренних заболеваний, а также первым их проявлением. Нередко именно клинические признаки со стороны кожи указывают на наличие ряда серьезных нарушений, таких как системная патология соединительной ткани (системный склероз, подострый эритематоз), васкулит (анафилактоидная пурпура Шенлейна-Геноха), токсикодермия (токсическая эритема, синдром Стивенса-Джонсона), ревматоидные заболевания (узловатая эритема, панникулиты), .

Химиотерапия метастатического немелкоклеточного рака легкого с отсутствием активирующих мутаций

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: метастатический немелкоклеточный рак легкого, активирующие мутации, аденокарцинома, гемцитабин, пеметрексед, бевацизумаб, metastatic non-small cell lung cancer, activating mutations, adenocarcinoma, gemcitabine, pemetrexed, bevacizumab

На основании современных представлений о морфологии и эффективной фармакотерапии немелкоклеточный рак легкого подразделяют на плоскоклеточный, неплоскоклеточный (аденокарцинома, бронхиолоальвеолярный рак и редкие подтипы) и аденокарциному с наличием активирующих мутаций. Исследования патогенеза и биологии опухолевого роста, выявление ряда активирующих мутаций и создание препаратов, ингибирующих сигнальные пути, позволили значительно улучшить результаты лечения в таргетной популяции больных. Согласно существующим международным рекомендациям определение молекулярных подтипов рака легкого является строго обязательным. Это позволяет выбрать вариант лекарственной терапии. Тем не менее таргетная популяция больных весьма немногочисленна – от 10–17% в Европе и Америке и до 45% в странах Азиатского региона. В российской клинической практике превалируют больные плоскоклеточным раком, подлежащие классической неспецифической химиотерапии. При данной форме эффективные таргетные препараты только изучаются.

Отдельную позицию занимает ингибитор ангиогенеза бевацизумаб. Маркеров и предикторов его эффективности до настоящего времени не найдено. Установлено, что при плоскоклеточном раке препарат существенно увеличивает частоту фатальных легочных кровотечений, что стало причиной для его исключения из режимов лечения данного подтипа. В то же время включение бевацизумаба в режимы химиотерапии при неплоскоклеточном раке существенно улучшило результаты лечения.

В данном обзоре мы остановимся на наиболее распространенных подтипах без наличия активирующих мутаций.

При неоперабельном местнораспространенном или метастатическом раке основным методом лечения является химиотерапия, основанная на препаратах платины. Согласно международным рекомендациям оптимальными считаются комбинации цисплатина или карбоплатина (предпочтителен первый) с таксанами, гемцитабином, пеметрекседом или винорелбином. Эффективность в общей популяции больных невысока: объективный эффект достигается у 25–35% пациентов, медиана времени без прогрессирования составляет 4–6 месяцев, медиана общей выживаемости – 8–10 месяцев. Комбинации с циклофосфаном или Вепезидом считаются устаревшими как менее эффективные.

С учетом прогностических различий выбор варианта химиотерапии в зависимости от гистологического варианта опухоли представляется достаточно привлекательным.

Впервые достоверная связь гистологического подтипа немелкоклеточного рака легкого с результатами химиотерапии была установлена в 2008 г. Пеметрексед (Алимта) оказался единственным цитостатиком, эффективность которого зависела от гистологического типа опухоли.

Причины избирательной эффективности пеметрекседа при разных гистологических формах опухоли изучаются. Пеметрексед – это мультитаргетный антифолат, ингибирующий как минимум три разных энзима: тимидилатсинтазу (TS), дигидрофолатредуктазу (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формил-трансферазу (GARFT). С помощью фермента фолилполиглутаматсинтазы пеметрексед в опухолевых клетках превращается в полиглутаматные формы. Полиглутаматные формы задерживаются в опухолевых клетках и являются более мощными ингибиторами TS и GARFT. Процесс полиглутамации зависит от времени и концентрации и имеет место в опухолевых клетках и в меньшей степени в нормальных тканях. У полиглутамированных метаболитов увеличивается период полувыведения, вследствие чего возрастает продолжительность действия и концентрация препарата в опухолевых клетках. Таким образом, пеметрексед считается препаратом с преимущественно внутриопухолевой активацией, что увеличивает эффективность при минимальном токсическом воздействии на нормальные ткани. На клеточных линиях было показано, что эффективность препарата ниже в случае выявления гиперэкспрессии TS и DHFR. Возможно, истинным предиктивным фактором является не гистологическая форма, а уровень TS. Показано, что ее средний уровень выше при крупноклеточном и плоскоклеточном раке по сравнению с таковым при аденокарциноме. Предклинические данные показали, что низкие уровни TS, DHFR, GARFT, MRP4, MRP5 коррелируют с повышенной чувствительностью к пеметрекседу [1].

Интересные данные о связи эффективности пеметрекседа с TTF-1 (thyroid transcription factor 1) получены при изучении маркеров в рамках исследования PointBreak [2]. Медиана общей выживаемости у больных, получавших пеметрексед, при позитивном TTF-1 (n = 73) была значимо выше, чем при негативном TTF-1 (n = 36), – 17,6 и 7,6 месяца соответственно. Данные требуют дальнейшего изучения, и при их подтверждении может быть установлен маркер эффективности успеха терапии пеметрекседом.

В крупном исследовании JMDB [3] 1725 больных в соотношении 1:1 были рандомизированы на две группы. Пациенты первой группы принимали цисплатин и гемцитабин, пациенты второй – цисплатин и пеметрексед. В общей популяции медиана общей выживаемости была одинаковой в обеих группах (10,3 против 10,3 месяца). При подгрупповом анализе установлено, что при аденокарциноме (n = 847) и крупноклеточном раке (n = 153) в группе пеметрекседа значения медианы были достоверно выше – 12,6 против 10,9 месяца (р = 0,03) (относительный риск (ОР) 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,71–0,99) и 10,4 против 6,7 месяца (р = 0,005) (ОР 0,67; 95% ДИ 0,48–0,96) соответственно. При плоскоклеточном раке получены противоположные результаты: медиана общей выживаемости составила в группе пеметрекседа 9,4 месяца, в группе гемцитабина – 10,8 месяца (р = 0,05) (ОР 1,23: 95% ДИ 1,00–1,51). С гистологической структурой коррелировала и частота достижения объективного эффекта в сравниваемых группах. Так, при аденокарциноме у получавших пеметрексед она была достоверно выше – 31,9 против 24,5% (р = 0,024). При плоскоклеточном раке гемцитабин был эффективнее пеметрекседа – 36,7 против 26,9% (р = 0,033).

Особого внимания заслуживает достоверно более редкое развитие гематологических осложнений 3–4-й степени выраженности в группе пеметрекседа: частота нейтропении, включая фебрильную, тромбоцитопении и анемии была в два-три раза ниже.

В этом исследовании единственным фактором предсказания эффективности химиотерапии с включением пеметрекседа оказался гистологический тип опухоли.

В результате принцип выбора режима химиотерапии был поставлен в зависимость от гистологической структуры немелкоклеточного рака легкого. Были достигнуты, пожалуй, наиболее высокие из существующих при химиотерапии значения медианы общей выживаемости и частоты достижения объективного эффекта при использовании пеметрекседа при аденокарциноме и гемцитабина при плоскоклеточном раке.

Помимо высокой эффективности привлекательность применения пеметрекседа подчеркивает низкая частота развития серьезных побочных эффектов, позволяющая безопасно его комбинировать с карбоплатином даже у проблемных пациентов.

В рамках исследования фазы III 205 больных, имеющих статус 2 по шкале ECOG/ВОЗ, были рандомизированы на группу терапии только пеметрекседом (монотерапия является опцией лечения для данной категории) и группу комбинированной терапии пеметрекседом и карбоплатином [4]. В группе комбинированной химиотерапии достоверно чаще достигались объективный эффект (24 против 10,5%), стабилизация болезни (60,8 против 42,6%). Были достоверно выше медианы выживаемости без прогрессирования болезни – 5,9 против 3,0 месяца (р 2 три недели № 6, ранняя вторая линия) и группу наблюдения. При появлении первых признаков прогрессирования во второй группе назначали доцетаксел в аналогичном режиме. Основной целью исследования было влияние на общую выживаемость. Медиана выживаемости без прогрессирования болезни была достоверно выше у больных, получавших доцетаксел сразу по завершении фазы индукции, – 5,7 против 2,7 месяца (р = 0,0001). Достоверного влияния на общую выживаемость не установлено, медианы составили 12,3 против 9,7 месяца соответственно (р = 0,085). При сравнении качества жизни и спектра побочных эффектов достоверных различий в группах не выявлено. Таким образом, результаты данного исследования следует считать негативными: достоверного увеличения общей выживаемости не зафиксировано.

Рациональная тактика лечения больных немелкоклеточным раком легкого включает фазу индукции – комбинации производного платины с таксанами или гемцитабином, или навелбином, или пеметрекседом. Если принимать во внимание прогнозируемый спектр токсичности, при плоскоклеточном раке легкого более эффективными представляются комбинации с гемцитабином или таксанами. С учетом эффективности и безопасности при неплоскоклеточном раке, на наш взгляд, наиболее перспективны комбинации с пеметрекседом. Эффективность значимо повышается при включении в режим бевацизумаба. При отсутствии прогрессирования болезни после четырех курсов химиотерапии рационально проведение фазы поддержки. Среди существующих опций наиболее привлекательным препаратом выбора при плоскоклеточном раке является гемцитабин, при неплоскоклеточном – пеметрексед в комбинации с бевацизумабом (если он был компонентом фазы индукции).

Препарат Тагриссо для лечения метастатического немелкоклеточного рака одобрен FDA

Компания «АстраЗенека» объявила о принятом Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) решении зарегистрировать препарат Тагриссо™ (AZD9291) в таблетках для приема один раз в сутки по 80 мг для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого у пациентов с позитивным статусом мутации T790M рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR), у которых произошло прогрессирование заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR; обязательным условием назначения препарата является подтверждение мутации с использованием лабораторного метода, утвержденного FDA.

AZD9291 – единственный препарат, зарегистрированный для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого у пациентов с позитивным статусом мутации EGFR T790M. Решение об одобрении данного показания было принято в рамках ускоренной процедуры рассмотрения, установленной FDA, на основании данных о частоте и длительности ответов со стороны опухоли.

AZD9291 является ингибитором тирозинкиназы EGFR, представляя собой таргетный противоопухолевый препарат, который ингибирует как активирующие мутации EGFR и повышающие его чувствительность (EGFRm), так и генетическую мутацию T790M, связанную с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR. Примерно у двух третей пациентов с немелкоклеточным раком легкого, у которых имеются мутации EGFR и развивается прогрессирование заболевания после применения ингибиторов тирозинкиназы EGFR, развивается мутация T790M, определяющая резистентность, в связи с чем возможности последующего лечения становятся весьма ограниченными.

Пази А Джанне (Pasi A Jänne) MD, PhD, директор Центра торакальной онкологии Lowe при онкологическом институте Dana-Farber, научный директор Центра прикладных онкологических исследований Belfer, профессор медицины Гарвардской медицинской школы, заявил: «В клинических исследованиях AURA убедительно доказана ранняя эффективность и хорошая переносимость препарата AZD9291 в лечении метастатического немелкоклеточного рака легкого у пациентов с позитивным статусом EGFRm T790M. Данный препарат потенциально может стать стандартным методом терапии немелкоклеточного рака легкого с EGFRm T790M. Ускоренная процедура регистрации препарата AZD9291 отражает многообещающие перспективы его клинического применения в подобной популяции пациентов, что открывает новые возможности перед врачами».

Паскаль Сорио, главный исполнительный директор компании «АстраЗенека», отметил: «Принятое Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США решение о регистрации препарата Тагриссо является важным событием для больных раком легкого, которым срочно требуются принципиально новые возможности терапии. Основываясь на богатом опыте, накопленном компанией в этой области, нам удалось получить революционные клинические данные, в связи с чем этот препарат следующего поколения будет доступен пациентам в рекордно короткий срок. По мере успешной реализации нашего разностороннего портфолио противоопухолевых средств мы получаем возможность оказать помощь все большему и большему количеству пациентов, предоставив в их распоряжение таргетные препараты, иммунотерапевтические препараты, а также принципиально новые комбинации препаратов».

Совместно с компанией Roche компания «АстраЗенека» разработала мутационный анализ Cobas ® EGFR Mutation Test v2, который предполагается использовать перед назначением препарата AZD9291. Задача теста Cobas ® EGFR Mutation Test v2 состоит в выявлении спектра мутаций EGFR у больных немелкоклеточным раком легкого, включая и мутацию T790M.

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США присвоило препарату AZD9291 статус ускоренного приоритетного рассмотрения, предусмотренный для инновационных методов терапии. В Европе и в Японии препарату AZD9291 был присвоен статус ускоренного и приоритетного рассмотрения соответственно. Кроме того, продолжается необходимое взаимодействие с регуляторными органами в других регионах.

Решение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США о регистрации препарата AZD9291 основано на данных двух исследований II фазы AURA (AURA extension и AURA2), в которых доказана эффективность данной терапии у 411 пациентов с немелкоклеточным раком легкого при наличии мутаций EGFRm T790M с прогрессированием заболевания во время или после терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR. В этих исследованиях частота объективных ответов (основанных на измерении уменьшения размеров опухоли) составила 59% (95% доверительный интервал: 54% — 64%). В дополнительном исследовании I фазы, проведенном у 63 пациентов, частота объективных ответов составила 51%, а медиана длительности ответа – 12,4 месяца.

В профиле переносимости препарата AZD9291 не было выявлено никаких отдельных тяжелых нежелательных явлений степени 3 или выше, которые имели бы место у ≥3,5% пациентов. Наиболее распространенные нежелательные явления в целом были слабыми или умеренными по своей выраженности, включая диарею (42% случаев любой тяжести; 1,0% степени 3/4), сыпь (41% случаев любой тяжести; 0,5% степени 3/4), сухость кожи (31% случаев любой тяжести; 0% степени 3/4), а также проявления токсичности со стороны ногтей (25% случаев любой тяжести; 0% степени 3/4). Противопоказаний к назначению препарата AZD9291 не установлено. Ситуации, при которых требуется соблюдать осторожность, включают в себя интерстициальное заболевание легких, увеличение длительности интервала QT и кардиомиопатии; кроме того, существуют предостережения, связанные с возможной токсичностью в отношении эмбриона и плода.