Лечение метастатических опухолей легких

Лечение. Метастатические опухоли легких перестали быть редкой формой патологии. Однако лечение метастазов в легких при различных по гистологической структуре первичных опухолях является малоразработанной проблемой клинической онкологии.

Развитие современной хирургии, анестезиологии и реаниматологии позволяет у большинства больных радикально удалить солитарные или единичные метастазы в легких и даже произвести двустороннюю торакотомию. В 1939 г. внимание хирургов привлекло сообщение Burney и Churchill об успешном оперативном удалении (лобэктомии) солитарного метастаза рака почки в легком. Больная прожила после операции 12 лет и умерла от интеркуррентного заболевания. Этот пример свидетельствует не только о возможности, но и целесообразности активной тактики при солитарных метастатических опухолях легких.

Вслед за сообщениями о единичных случаях успешного хирургического лечения подобных больных стали появляться работы, основанные на большем числе наблюдений. Gliedman и соавт. (1957) сообщили о 29 операциях по поводу метастатических опухолей легких. В клинике Мейо за 1941 —1965 гг. сделано 205 подобных операций. Thomford и соавт. (1965) дополнил этот список сведениями о 40 операциях.

В Советском Союзе первые операции — удаление солитарного метастаза в легком — произвели Б. Э. Линберг (1949) и А. А. Вишневский (1950). В последующие годы появились отдельные сообщения со сводными данными, включающими не более 20—25 наблюдений [Петерсон Б. Е. Пирогов А. И., 1967; Атанасян Л. А., 1973; Поддубный Б. К., 1977, Gall et al., и др.]. Однако общее число оперированных больных остается незначительным, что свидетельствует о малой популярности активной тактики лечения больных с солитарными метастазами.

В работах, посвященных хирургическому лечению солитарных метастазов, большое внимание удаляется отдаленным результатам, что представляет огромный интерес с практической точки зрения. Так, по данным Wilkins (1962) и Л. А. Атанасяна (1973) 5-летняя выживаемость составляет соответственно 37 и 35%.

Хирургическая тактика при метастатических опухолях должна быть строго индивидуальной и определяться состоянием больного, характером метастатического поражения, локализацией первичной опухоли, а также возможностью повторных оперативных вмешательств. Большинство хирургов придерживаются мнения о целесообразности экономных резекций при метастатических опухолях легких [Пирогов А. И., 1966; Поддубный Б. К., 1969; Атанасян Л. А. и др., 1977, и др.]. Подобные операции при метастатическом поражении легких возможны ввиду относительно небольших размеров опухолей и ограниченности поражения.

Однако хирургическому лечению обычно подвергается относительно небольшое число больных с солитарными метастазами. Большая часть больных находятся вне поля зрения хирургов или из-за ряда обстоятельств не могут быть оперированы. В связи с этим необходимо шире использовать возможности лучевой и лекарственной противоопухолевой терапии с учетом гистологической структуры первичной опухоли.

Попытки лучевого лечения легочных метастазов предпринимались более 10 лет назад [Козлова А. В., 1971; Нивинская М. М. 1975; Abbatuci, 1973]. Наиболее убедительные данные опубликованы в 1980 г. Группа сотрудников ВОНЦ АМН СССР под руководством М. М. Нивинской провели лучевое лечение легочных метастазов 166 больным с опухолями различных органов и систем методом крупнопольного (тотального) облучения легких. Убедительно показана возможность получения выраженного объективного эффекта, который наблюдался у 40,3% больных, из них у 24,7% отмечено полное исчезновение метастазов.

Мы производим тотальное облучение легких по поводу метастатических поражений с последующим очаговым воздействием на оставшиеся образования.

Больной Т., 34 лет, поступил 03.12.81 г. с жалобами на опухолевидное образование в области верхней трети правой голени, боли в зоне опухоли, слабость в правой нижней конечности. Считает себя больным, в течение года. Объективно: в верхней трети правой голени пальпируется плотная, неподвижная болезненная опухоль, размером 8X10 см. Кожа над опухолью гиперемирована с размягчением в центре.

Рентгенография костей правой голени в двух проекциях: в верхней трети большеберцовой кости, по внутреннему ее краю, отмечается истончение кортикального слоя с отслойкой надкостницы на протяжении 5—6 см. Произведена открытая биопсия опухоли. Гистологическое заключение: альвеолярная саркома мягких тканей. От предложенной ампутации конечности больной отказался.

Операция (30.12.81г.) — удаление опухоли мягких ткачей верхней трети голени с плоскокостной резекцией большеберцовой кости. Наложен гипсовый сапожок сроком на 4 мес.

Через 9 мес выявлен рецидив опухоли в области послеоперационного рубца. На рентгенограмме правой голени определяются костный дефект большеберцовой кости протяженностью 14 см и массивная мягкотканная опухоль, прорастающая в кость (рис. 16).

Рис. 16. Рентгенограмма костей правой голени больного Т Рецидив альвеолярной саркомы мягких тканей с прорастанием в большеберцовую кость

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки (29.09.82 г.): солитарный метастаз в нижней доле левого легкого (рис. 17, а). Произведена операция — одномоментно ампутация правой нижней конечности и нижняя лобэктомия слева с резекцией язычковых сегментов (рис. 17, б).

Рис. 17. Рентгенограммы грудной клетки того же больного, что на рис. 16. Солитарный метастаз в нижней доле левого легкого, а — до лечения; 6 — после нижней лобэктомии.

Гистологическое заключение: рецидив альвеолярной саркомы мягких тканей с прорастанием в кость, метастаз альвеолярной саркомы в легких. С декабря 1982 г. по январь 1983 г. больному проведен курс полихимиотерапии: оливомицин по 10 мг внутривенно через день, суммарно 150 мг; циклофосфан по 600 мг внутривенно 2 раза в неделю, суммарно 6 г. В процессе динамического наблюдения за больным в течение 6 мес признаков рецидива и метастазов не обнаружено.

Наибольший успех достигнут при лекарственном лечении легочных метастазов хорионэпителиомы и семиномы. У ряда больных отмечено длительное излечение.

При лечении больных хорионэпителиомой матки с метастазами в легких чаще всего используют сочетанную химиотерапию; препараты различных групп антиметаболитов, противоопухолевые антибиотики, алкалоиды растительного происхождения. Выбор дозы препаратов, режимов введения и продолжительности лечения необходимо проводить индивидуально в зависимости от общего состояния больной, распространенности опухолевого процесса и показателей крови.

В ВОНЦ АМН СССР разработана следующая схема лечения больных с хорионэпителиомой матки с метастазами в легких: 1) метотрексат и дактиномицин; 2) мертрексат и рубомицин; 3) метотрексат, дактиномицин и винкристин или винбластин; 4) метотрексат, рубомицин и винкристин или винбластин [Баринов В. В., 1979].

Хирургическое лечение солитарных метастазов хорионэпителиомы в легких показано при отсутствии других метастазов и при уверенности в излечении первичного очага. Показания к оперативному удалению метастаза в легком следующие: безуспешность химиотерапии, большие размеры метастазов, когда на эффект лекарственного лечения рассчитывать нельзя, отсутствие морфологической верификации диагноза при наличии опухолевого узла в легком. Операция носит характер клиновидной, сегментарной резекции или лобэктомии. Послеоперационная химиотерапия должна быть начата не позднее 7-х суток. В последующем необходимо проведение в течение месяца химиотерапии под контролем титра хорионического гонадотропина (ХГ) и рентгенологического исследования легких. Даже при нормальных цифрах ХГ и отсутствии метастатических изменений в легких следует провести не менее трех курсов химиотерапии. Лучевая терапия метастазов хорионэпителиомы матки может быть рекомендована больным с выявленной резистентностью к известным противоопухолевым препаратам. Суммарная очаговая доза дистанционной гамма-терапии должна составить 30—48 Гр.

Лечение метастазов злокачественных опухолей яичка в легких зависит от гистологической структуры первичного новообразования, количества метастазов, их локализации, степени нарушения функции органов дыхания и других факторов.

Основным методом лечения является комплексный, или комбинированный. Такое лечение предпринято у 18 из 40 наблюдавшихся нами больных, остальным в связи с генерализацией опухолевого процесса произведена химиотерапия или симптоматическое лечение.

При химиотерапии наиболее часто применяют сарколизин, оливомицин, рубомицин, метотрексат, циклофосфан, винбластин и винкристин (таблица 6).

При метастазах семином яичка в легких лучшие непосредственные результаты лечения отмечаются при применении сарколизина или сочетания его с оливомицином (таблица 7).

Вопреки сложившемуся мнению о высокой чувствительности метастазов семиномы к химиотерапии, данные таблицы свидетельствуют о том, что ни в одном наблюдении полного объективного эффекта не получено.

Под нашим наблюдением находился больной с метастазами семиномы правого яичка в забрюшинных, средостенных, надключичных лимфатических узлах и в левом легком, которому проведена комбинированная химиотерапия (сарколизин, оливомицин и метотрексат) с хорошим ближайшим результатом. Приводим выписку из истории болезни.

Больной Д., 50 лет, поступил в апреле 1975 г. с диагнозом семиномы правого яичка с метастазами в забрюшинных лимфатических узлах. В марте 1975 г. в другом лечебном учреждении ему произведена операция — орхиэктомия справа. Гистологическое заключение — семинома. При пальпации органов брюшной полости слева от средней линии выше пупка обнаружена плотная, бугристая опухоль размером 6X5 см, с нечеткими границами, неподвижная, безболезненная. Проведена химиотерапия сарколизином в суммарной дозе 120 мг и оливомицином (150 мг). В результате лечения пальпаторно опухоль перестала определяться. Больной выписан 13.05.75 г. в удовлетворительном состоянии.

Повторно поступил через 2—3 мес (09.08.77 г.) с жалобами на общую слабость, потливость, мучительный сухой кашель, затрудненное дыхание, охриплость, одышку в покое. Общее состояние больного средней тяжести. На шее справа и на грудной стенке выраженный сосудистый рисунок. В надключичной области слева определяется конгломерат увеличенных, плотных, неподвижных лимфатических узлов размером 8X5 см. В области правого подреберья определяется плотная, бугристая опухоль размером 10X8 см.

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки в правом легком обнаружена шаровидная опухоль размером 8X7 см с полициклическими контурами. Наряду с этим определены увеличенные паратрахеальные и трахеобронхиальные лимфатические узлы (рис. 18, а).

Рис. 18. Рентгенограммы грудной клетки больного Д. Метастазы семиномы правого яичка в правом легком и внутригрудных лимфатических узлах.

А — до лечения; б — непосредственно после комбинированной химиотерапии (оливомицин, метотрексат, сарколизин); в — через 5 мес после лечения.

Заключение отоларинголога: имеющиеся изменения голоса связаны со сдавлением возвратного нерва и параличом голосовых связок.

Таким образом, диагностированы метастазы семиномы в правом легком, забрюшинных, медиастинальных и надключичных лимфатических узлах. С 06.09.77 г. начата полихимиотерапия: метотрексат по 10 мг (суммарно 40 мг), оливомицин по 20 мг (суммарно 240 мг). С 15.10.77 г. метотрексат заменен сарколизином (по 50 мг I раз в неделю; суммарно 250 мг). Состояние больного улучшилось, забрюшинные и надключичные лимфатические узлы перестали пальпироваться. Полностью восстановился голос.

Контрольное рентгенологическое исследование (14.10.77): опухоль в правом легком размером 6X7 см с участками распада по верхнему краю. Средостенные лимфатические узлы резко уменьшились в размерах (рис. 18, б). Выписан 22.10.77 г. в удовлетворительном состоянии. Контрольное рентгенологическое исследование органов грудной клетки (23.03.78 г.): опухоль верхней доли правого легкого резко уменьшилась в размерах (3X3,5 см). Опухоль округлой формы, с четкими ровными контурами. Сохраняется незначительное расширение срединной тени за счет увеличенных лимфатических узлов (рис. 18, в). В дальнейшем больной выбыл из-под наблюдения.

Результаты лекарственного противоопухолевого лечения метастазов тератобластомы и веретеноклеточной саркомы яичка в легких оказались малоутешительными. У 4 из 9 больных получен объективный эффект, однако ремиссия оказалась кратковременной по сравнению с больными с семиномными опухолями.

В последние годы при метастазах опухолей яичка в легких применяют химиолучевое лечение с использованием в сочетании с дистанционной гамма-терапией сарколизина, винбластина и оливомицина. Непосредственные результаты аналогичны таковым при полихимиотерапии.

Таким образом, результаты лечения метастазов опухолей яичка в легких остаются малоутешительными, особенно при несеминомных опухолях. Относительно положительное влияние оказывает сарколизин в сочетании с противоопухолевыми антибиотиками при семиноме. Гормонотерапию используют для лечения изолированных и множественных метастазов в легких опухолей щитовидной, молочной и предстательной желез, а также тела матки.

Из-за бурного развития остеогенной саркомы, раннего гематогенного метастазирования в легкие эту опухоль относят к чрезвычайно злокачественным новообразованиям человека. По данным Н. Н. Трапезникова и соавт. (1981), независимо от метода лечения остеогенной саркомы 5 лет переживают лишь 17,0±5,6% больных, а метастазы в легких к 18 мес. обнаруживают у 94,9±2,7%.

При сравнительной оценке результатов применения различных методов терапии, направленной на первичный опухолевый очаг, — хирургического лечения, а также комбинации его с лучевой или регионарной химиотерапией, установлено, что уровни 3-, 5- и 10-летней выживаемости не имеют статистически значимой разницы и не превышают 18,4±8%. Учитывая этот факт, Н. Н. Трапезников и соавт. (1976), Л. Е. Еремина (1976) рассматривают остеогенную саркому как заболевание, генерализованное уже на ранних этапах развития опухолевого процесса, когда наряду с первичной опухолью существуют клинически неопределяемые метастазы. В связи с этим авторы одновременно с лечением первичной опухоли проводят ряд дополнительных лечебных мероприятий, направленных на подавление субклинических метастазов опухолей, расположенных в легких и в других органах. Показаниями к превентивному использованию противоопухолевых препаратов являлись: 1) радикальное удаление первичной опухоли; 2) отсутствие клинически выявляемых метастазов к моменту начала медикаментозного лечения; 3) эффективность используемых препаратов в отношении диссеминированных форм заболевания.

Лекарственную терапию начинали на 12—14-й день после операции. Использовали препараты различного механизма действия: адриамицин (по 0,75 мг/кг в 1-й, на 3. 6, 18, 21 24-й дни и по 0,5 мг/кг на 35, 36, 54 и 55-й дни лечения); циклофосфан (5 мг/кг ежедневно в течение 7 дней в интервалах с 12-го по 18-й, с 45-го по 51-й и с 66-го по 72-й день); винкристин (0,025 мг/кг 1 раз 7 дней, всего 12 введений) и сарколизин (0,3 мг/кг на 30, 42, 60 и 72-й дни). Препараты вводили внутривенно. При отсутствии метастазов лечение продолжали в течение 76 дней. При появлении метастазов в легких больного исключали из исследования. Для суждения об эффективности дополнительной химиотерапии и решения вопроса о ее целесообразности оценивали две группы больных: лечебную, в которой терапию производили по указанной выше схеме, и контрольную, включающую больных, получавших только хирургическое лечение (ампутация, экзартикуляция или межлопаточно-грудная ампутация конечности). У больных этой группы не было рецидивов, а первым проявлением прогрессирования явились гематогенные метастазы в легких.

Дополнительное химиотерапевтическое лечение проводили 45 больным с остеогенной саркомой. В среднем на курс лечения в зависимости от роста и массы тела больные получали 260—390 мг адриамицина, 12—20 мг винкристина, 3700—5900 мг циклофосфана и 60—80 мг сарколизина.

Основным показателем эффективности длительной химиотерапии является время появления клинически регистрируемых метастазов. В лечебной группе к 60 мес (5-летние результаты) 37,4±7,5% больных не имели метастазов, в то время как в контрольной группе к этому времени не было ни одного больного без метастазов. Пятилетняя выживаемость больных, получавших профилактическую химиотерапию, составляла 30,5±7,4%, тогда как только при хирургическом лечении этот показатель равнялся 12,0±5,2% (Р<0,05).

Таким образом, есть основания надеяться на улучшение результатов лечения больных остеогенной саркомой при комбинированной терапии с использованием радикального хирургического вмешательства и последующей дополнительной химиотерапии.

В настоящее время в отделении общей онкологии ВОНЦ АМН СССР под руководством Н. Н. Трапезникова проводится исследование по оценке эффективности комбинированного лечения солитарных и единичных метастазов остеогенной саркомы в легких с использованием химиоиммунотерапии и хирургического вмешательства. Основанием для предложения настоящей схемы явились полученные ранее обнадеживающие результаты дополнительной химиотерапии. Больные с солитарными или единичными метастазами остеогенной саркомы в легкие разделены на две группы: первая — больные с неудаленной первичной опухолью и солитарными или единичными метастазами в легких. При общем удовлетворительном состоянии больного и отсутствии противопоказаний к комбинированному лечению на первом этапе проводили радикальное удаление первичной опухоли, т. е. выполняли операции в объеме ампутации, экзартикуляции, межлопаточно-грудной ампутации, а затем назначали химиотерапию по программе; вторая — больные, ранее радикально оперированные и получившие дополнительную химиотерапию для профилактики генерализации процесса.

В первой группе после радикального удаления опухоли, заживления раны и восстановления уровня лейкоцитов (4·10 9 /л) и тромбоцитов (до 150·10 9 /л), а также применения предусмотренных методов обследования начинали курс химиотерапии. Лечебный цикл включал следующие препараты: цисдихлордиаминоплатина (DDP)—внутривенно, капельно по 30 мг/м 2 в 1-й, на 2-й и 3-й дни цикла; адриамицин — внутривенно в дозе 60 мг/м 2 в 1-й день цикла; циклофосфан — внутривенно в дозе 600 мг/м 2 на 2-й день цикла; декарис — по 150 мг в 1-й и на 2-й дни недели в перерыве между курсами химиотерапии (в течение всего перерыва).

Во второй группе химиотерапию начинали после выявления у больных солитарных или единичных метастазов и проведения предусмотренных методов обследования. Лечебный цикл включает следующие препараты: ДДР, циклофосфан, декарис; дозы и методика введения такие же, как при лечении больных первой группы. Адриамицин вводили внутривенно в дозе 40 мг/м 2 в 1-й день цикла.

Комбинированное лечение солитарного или единичных метастазов в обоих легких начинают с полихимиотерапии. Через 3 нед после проведения двух циклов химиоиммунотерапии в случае положительного результата решают вопрос о возможности хирургического удаления метастазов, которое выполняют при частичном эффекте или стабилизации процесса. При неэффективности химиотерапии, т. е. при появлении новых или быстром росте имеющихся метастазов, хирургическое лечение не проводят. После хирургического удаления метастазов назначают еще несколько курсов химиоиммунотерапии.

В заключение следует отметить, что легочные метастазы при каждой первичной опухоли имеют некоторые характерные клинические и рентгенологические признаки. Практически единственным методом прижизненного выявления легочных метастазов является рентгенологическое исследование. Его следует производить при злокачественных новообразованиях любой локализации, независимо от того, имеются ли у больного легочные симптомы или они отсутствуют. Методика исследования должна быть комплексной и обеспечивать выявление не только шаровидных, но и более мелких очаговых теней. Этого можно достигнуть при сочетании рентгенографии с томографией, которая позволяет зафиксировать мельчайшие детали легочного рисунка.

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки особенно необходимо регулярно производить у больных со злокачественными новообразованиями с высоким удельным весом и индексом метастазирования в легкие. Отрицательные данные однократного рентгенологического исследования не исключают наличия метастазирования в легких. Повторные исследования показаны после успешного излечения первичной опухоли.