Биология и медицина

Гранулематоз Вегенера: лечение и прогноз

Иммуносупрессивная терапия — метод выбора как при генерализованном гранулематозе Вегенера, так, почти во всех случаях, и при ограниченном гранулематозе Вегенера. Назначают циклофосфамид, 2 мг/кг/сут внутрь, в сочетании с преднизоном, 1-2 мг/кг/сут внутрь.

Циклофосфамид в более высокой дозе — 3-5 мг/кг/сут внутрь — назначают при молниеносном течении заболевания и неэффективности лечения препаратом в обычных дозах. По достижении ремиссии препарат назначают в поддерживающей дозе, 2 мг/кг/сут в течение по крайней мере 1 года, после чего постепенно снижают ее на 25 мг каждые 2-3 мес. Лечение циклофосфамидом проводят под контролем абсолютного числа нейтрофилов, которое не должно быть ниже 1500 мкл в степени минус 1. По данным эпидемиологических исследований, циклофосфамид в 2,4 раза повышает риск злокачественных новообразований, особенно рака мочевого пузыря (в 33 раза) и лимфом (в 11 раз).

Кортикостероиды. Применяют преднизон, 1 мг/кг/сут внутрь в течение 1 мес., затем 60 мг внутрь через день в течение 2-3 мес. В зависимости от состояния дозу препарата постепенно снижают вплоть до полной отмены. Общая продолжительность лечения обычно составляет около 12 мес. Риск инфекционных осложнений особенно велик при ежедневном приеме преднизона, после перехода на прием препарата через день он снижается более чем на 50%. При молниеносном течении заболевания кортикостероиды в течение нескольких суток назначают в/в. Обычно применяют метилпреднизолон, до 15 мг/кг/сут.

Другие схемы лечения. Некоторые авторы при ограниченной форме гранулематоза Вегенера предпочитают назначать только кортикостероиды. Однако эффективность этой схемы лечения у разных больных неодинакова. Известно несколько случаев успешного лечения ТМП/СМК, однако в исследовании, проведенном Национальным институтом здоровья США, препарат был эффективен лишь у 1 из 9 больных. В исследовании, проведенном тем же институтом, показано, что при гранулематозе Вегенера у 14 из 18 больных был эффективен метотрексат в низких дозах. Однако поскольку длительность наблюдения в этом исследовании пока невелика, в настоящее время при гранулематозе Вегенера рекомендуется иммуносупрессивная терапия с применением циклофосфамида и кортикостероидов.

В отсутствие лечения прогноз крайне неблагоприятный, средняя продолжительность жизни после постановки диагноза составляет 5 мес., 93% больных умирают в течение 2 лет. При ограниченной форме заболевания прогноз несколько лучше, есть сообщения о самопроизвольных ремиссиях, однако прогрессирующее поражение легких в большинстве случаев достаточно быстро приводит больных к смерти.

Иммуносупрессивная терапия вызывает улучшение более чем у 90 % и полную ремиссию — у 75 % больных. Медиана продолжительности ремиссии составляет 12 мес., затем примерно у половины больных возникает обострение. У 13 % больных, несмотря на лечение, болезнь прогрессирует, у 40-50 % больных из-за иммунодефицита возникают тяжелые инфекционные осложнения.

Гранулематоз Вегенера

Гранулематоз Вегенера — гранулематозно-некротизирующий васкулит, поражающий мелкие артерии и вены верхних дыхательных путей, легких и почек. Заболевают чаще мужчины (в 2 раза чаще женщин) в возрасте после 40 лет.

Этиология гранулематоза Вегенера неизвестна.

В патогенезе гранулематоза Вегенера основную роль отводят иммунным нарушениям с отложением иммунных комплексов, обсуждается значение аллергических реакций с индивидуальной непереносимостью лекарств, роль инфекций.

Клиника гранулематоза Вегенера

Наиболее характерный признак болезни — язвенно-некротическое поражение верхних дыхательных путей с синуитами, вовлечением слизистой оболочки носа (эритема, изъязвления), перфорацией носовой перегородки, поражением хряща с деформацией носа, поражением гортани, глотки. В легких часто образуются инфильтраты, полости. Поражение почек наблюдается у 85-90% больных и определяет прогноз болезни. Первые клинические признаки — гематурия и протеинурия-появляются обычно через 2-5 мес от начала заболевания. Поражение почек быстро прогрессирует с развитием почечной недостаточности (быстропрогрессирующий гломерулонефрит), артериальная гипертония отмечается не часто. Наблюдаются лихорадка, васкулит кожи (язвенно-геморрагический), поражение глаз (конъюнктивит, кератит, увеит), суставов, полиневрит. При лабораторном исследовании выявляют повышение СОЭ, лейкоцитоз, анемию, иногда эозинофилию, повышение уровня IgA.

Диагноз гранулематоза Вегенера устанавливают при наличии характерной триады-поражения верхних дыхательных путей, легких и почек. При отсутствии поражения верхних дыхательных путей диагноз гранулематоза Вегенера крайне сомнителен. Для подтверждения диагноза гранулематоза Вегенера показана биопсия слизистой оболочки носа или ротовой полости, реже биопсия легкого или почки; выявляют васкулит с гигантоклеточными гранулемами.

Дифференциальный диагноз гранулематоза Вегенера проводят с другими быстропрогрессирующими нефритами при системных заболеваниях, в первую очередь с узелковым периартериитом, геморрагическим васкулитом и эссенциальной смешанной криоглобулинемией, синдромом Гудпасчера.

Лечение гранулематоза Вегенера должно быть ранним, комплексным и длительным. Применяют сочетанную терапию цитостатиками (наиболее эффективен циклофосфамид) и глюкокортикоидами. Начальная суточная доза циклофосфамида 150 — 200 мг, преднизолона 40 — 50 мг; через 2-3 мес при клинико-лабораторной ремиссии переходят на поддерживающее лечение (50-100 мг циклофосфамида и 10-20 MI преднизолона в сутки); при стойкой ремиссии преднизолон может быть отменен, а циклофосфамид заменен азатиоприном. Поддерживающую терапию продолжают в течение нескольких лет. При невозможности применять циклофосфамид с самого начала назначают другие алкилирующие препараты (хлорбутин) или антиметаболиты (азатиоприн, имуран). При быстропрогрессирующем нефрите рекомендуется присоединение гепарина (особенно в случаях, осложненных диссеминированной внутрисосудистой коагуляцией), плазмаферез.

Прогноз гранулематоза Вегенера

Без лечения 80% больных умирают в течение первого года заболевания. Применение кортикостероидов особенно в сочетании с цитостатиками, значительно улучшило прогноз заболевания. У /4 больных, леченных преднизолоном и циклофосфамидом, отмечаются длительные ремиссии.

Гранулематоз Вегенера

Гранулематоз Вегенера — тяжелое быстропрогрессирующее заболевание сосудов с переходом на внутренние органы. Избирательно поражает верхние дыхательные пути больного, легкие, почки. Дополнительные названия отражают суть патологии: злокачественная гранулема, некротический неинфекционный васкулит.

Болезнь относится к довольно редким, ежегодно выявляется 3–4 случая на 1 млн населения. По статистическим данным, чаще поражает лиц в возрасте 40–55 лет, но 15% заболевших — молодые люди до 19 лет. У детей и пожилых людей выявляется крайне редко. Мужчины болеют в 1,3 раза чаще женщин.

Проведенное целевое исследование в Англии выявило распространенность 8,5 на млн жителей. В США установили, что до 90% больных относятся к «белой» расе, на долю выходцев из Мексики, Азии и Африки приходится 4%. Точной информации по распространению в мире не имеется.

Согласно Международной классификации (МКБ-10), входит в группу «Системных заболеваний соединительных тканей», включен в подгруппу «Некротизирующих васкулопатий» с кодом М31.3.

Механизм развития и характерные патологические изменения

Основной морфологический признак гранулематоза Вегенера определяется только при гистологическом исследовании после биопсии пораженной ткани.

Начальные изменения обнаруживаются в мелких артериях и венах. В результате последовательного чередования стадий отека, фибриноидного некроза в стенке сосуда и в окружающих тканях скапливаются гигантские многоядерные клетки. Они образуют особую структуру — гранулему.

Многоядерные клетки (сиреневого цвета) скапливаются около сосуда и образуют гранулему

Исследователи выявили случаи, когда гранулематоз Вегенера протекал без сосудистых изменений, а сразу поражал внутренние органы. Поэтому остается двойственное мнение по поводу развития патологии:

одни считают обязательным сосудистый компонент; другие — допускают его пропуск и относятся к поражению сосудов, как к первому этапу заболевания.

В тканях внутренних органов имеются одновременно:

некроз артерий и вен; гранулемы, не связанные с сосудами, как одиночные, так и множественные; гранулемы, по клеточному составу представленные «недозрелыми» формами, расположенными палисадообразно клетками; признаки активного неспецифического воспаления.

Наиболее типичные поражения находят в органах и тканях:

в полости носа и придаточных пазухах — воспаление с некрозом и разрушением костных структур; в бронхах — воспаление, рубцевание в местах некроза, сужение диаметра, создание затруднений для поступления воздуха при дыхании; в легких — с обеих сторон множественные воспалительные очаги вокруг сосудов, гланулематозные разрастания с заменой ткани легкого на фиброз, имеется склонность к образованию полостей; в почках — картина очагового гломерулонефрита (сами гранулемы выявляются редко), быстрое распространение с поражением всего органа.

поражение глаз — воспаление оболочек (склерит, язвенный кератит, эписклерит), псевдоопухолевые образования глазницы; характерные васкулиты в других органах.

Наглядно механизм развития гранулематоза Вегенера рассмотрен в этом видео:

Причины заболевания

Причины злокачественного некротического васкулита до настоящего времени неизвестны. Наиболее распространено мнение об аллергической природе и роли аутоантител на какой-либо антиген.

Антитела появляются в крови у многих пациентов к ферменту протеазе, находящейся в цитоплазме нейтрофилов. Установлено наличие большого количества нейтрофилов в жидкости, полученной после промывания бронхов (при других воспалительных процессах в ней находят преимущественно лимфоциты).

Выявлена генетическая предрасположенность пациентов, но наследственная передача не доказана.

Некоторые ученые придают значение:

развитию острой носоглоточной инфекции; длительному лечению антибиотиками; наличию очагов хронической инфекции.

Роль инфекции бесспорна в качестве стимула рецидивов заболевания. Чаще всего они возникают при заражении пациента стафилококками, вирусами.

Проводимые исследования и накопление информации создает базу для изучения причин патологии.

Рентгенологические изменения очень похожи на инфильтративный туберкулез с кавернами, пневмонию

Клинические проявления

Симптомы гранулематоза Вегенера зависят от поражения конкретного органа, его распространенности. По наличию наиболее типичного поражения ставится вероятный диагноз. Наиболее частые симптомы представлены в таблице.

Особенности клиники и течения

Первые симптомы гранулематоза Вегенера неспецифичны и подходят ко многим болезням: пациента беспокоит слабость, отсутствие аппетита, похудение. Затем присоединяется повышенная температура, боли в суставах и мышцах, поражение носа, пазух, трахеи и глаз. Изменения в других органах возникают позже.

Некоторые авторы считают закономерным выделение стадий (форм) гранулематоза Вегенера:

локальных поражений — включает проявления некротического ринита, синуситов, подсвязочного ларингита, гранулем в глазнице; ограниченных изменений — прибавляется патология легочной ткани; генерализованная форма — кроме двух первых обязательно имеются изменения в почках и других органах.

Воспалительная реакция оболочек глаза способствует прободению роговицы, вызывает необратимую слепоту

При разрастании гранулем по краю орбитального кольца у пациента определяется экзофтальм (выпуклые глазные яблоки).

Насморк носит упорный характер. Отделяемое из носа — гнойно-кровянистое. На слизистой имеются очень болезненные язвы и корки. Деформация носа вызывается разрушением перегородки. Одновременно во рту возможны проявления язвенного стоматита. Поражение среднего уха распространяется на сосцевидный отросток и вызывает мастоидит.

Гранулематозные разрастания возможны по ходу периферических нервов. Они вызывают клинику полинейропатии с болями в конечностях, по ходу нервных стволов.

Распад гранулем в легких способствует переходу в плевральную полость с накоплением жидкости. Плеврит определяется по типичным болям на высоте вдоха, при аускультации.

Со стороны сердца наиболее характерен перикардит. Миокард и эндокард редко вовлекаются в патологический процесс.

Стандартные критерии, подтверждающие диагноз

Согласованных критериев диагностики не существует. В 1990 году ревматологами США предложено учитывать, как основные:

наличие признаков гранулематозного воспаления в тканях, взятых на биопсию; имеющееся типичное воспаление в стенке артерии или в окружающих тканях (периваскулярных); эозинофилию в крови; содержание в анализе клеточного состава крови более 10% клеток лейкоцитарного типа; моно — и полиневропатию, вызванную васкулитом; «летучие» инфильтраты в легочной ткани.

Как видите, здесь нет ссылок на какие-либо иммунные тесты, почечную недостаточность. Поэтому не все врачи согласны с этими критериями.

Особенности диагностики

Диагностика гранулематоза Вегенера очень затруднена на ранних стадиях болезни. Первые симптомы отличаются малой специфичностью.

Костные разрастания с западением области перегородки

При наличии насморка и болей в носовых ходах необходим осмотр отоларинголога. Он выявляет язвы в носоглотке, гнойный характер выделений, признаки перфорации перегородки, одновременное поражение среднего уха со снижением слуха.

Для анализа крови наиболее типичны:

резкое повышение СОЭ; умеренно сниженные эритроциты (анемия); лейкоцитоз; эозинофилия; небольшая гипергаммаглобулинемия (за счет фракции IgA); наличие ревматоидного фактора; тромбоцитоз.

В моче начальные проявления выявляются по гематурии, протеинурии (эритроциты при микроскопии осадка более 5 в поле зрения), белок, которого быть в норме не должно.

В легочной ткани на рентгенограмме определяют инфильтраты, картину узелков, полости в центре.

Эти признаки должны подтверждаться результатами биопсии.

Ревматологи считают, что приведенные признаки, если обнаружено 2 и более, специфичны для диагностики гранулематоза Вегенера в 90% случаев.

Что такое АНЦА в диагностике гранулематоза?

Подтвердить иммунный механизм воспалительных реакций можно с помощью обнаружения антител. В качестве диагностического теста при болезни Вегенера используют количественную реакцию на антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА).

Считается, что именно АНЦА:

активизируют нейтрофилы; связывают нейтрофилы с эндотелием сосудов; напрямую разрушают ткани.

Родоначальниками АНЦА являются иммунные В-клетки. Взаимодействуя с Т-клетками, они «подтверждают» наличие чужеродного антигена и поддерживают состояние гипериммунитета. Поэтому один из изучаемых современных вариантов лечения гранулематоза Вегенера направлен на снижение В-клеток.

Для исследования используют метод иммунофлюоресценции или иммуноферментный анализ. Доказано, что вероятность подтверждения диагноза в первом случае всего 15%, но во втором — 71%.

От каких заболеваний следует отличать гранулематоз Вегенера?

В дифференциальной диагностике следует помнить о других васкулитах, возникающих как отдельные заболевания или сопровождающих не менее тяжелую патологию с почечно-легочным поражением.

Клинические признаки необходимо сравнить с:

полиангиитом, узелковым периартериитом, геморрагическим васкулитом, системной красной волчанкой, синдромами Гудпасчера, Чарга-Стросса, стрептококковой пневмонией на фоне гломерулонефрита, лимфоидным гранулематозом, злокачественными опухолями, срединной гранулемой носа, саркоидозом, туберкулезом, системными грибковыми заболеваниями, сифилисом, проказой, СПИДом.

На томограмме видны разрушения в области носовой перегородки и пазух

Проблемы лечения

Лечение гранулематоза Вегенера зависит от формы заболевания.

При локальных и ограниченных формах удается добиться длительной ремиссии в ¾ случаев сочетанием Метотрексата и глюкокортикоидов. При этом пациенты постоянно сдают анализы для исключения присоединения поражения почек.

Генерализованные формы протекают тяжело, ставят под угрозу функционирование органов и жизнь пациента. В терапии применяются:

Циклофосфамид внутривенно или внутрь; затем длительно Азатиоприн или Метотрексат.

Лечение проводится длительными курсами (более года). Дозировки препаратов меняют от ударных до минимальных поддерживающих. Применение Циклофосфамида требует контроля за числом лейкоцитов.

Во время ремиссии некоторые авторы рекомендуют Ко-тримоксазол, но единого мнения о его механизме действия нет. Используют также бездоказательно Иммуноглобулин, Лефлуномид.

Исследуется воздействие Ритуксимаба для подавления В-клеток.

К показанным методам гемокоррекции относятся:

плазмаферез — менее показан при гранулематозе, поскольку удаляет зашлакованность, но оставляет иммунные комплексы; способ введения криомодифицированной собственной плазмы (аутоплазмы) — основан на способности при холодной температуре образовывать соединения типа полимеров с активными центрами, избирательно собирающими антитела и метаболиты.

Местные процедуры

При таком локальном явлении, как сужение дыхательных путей в области подсвязочного пространства за счет рубцевания, используется местное введение в фиброзные ткани глюкокортикоидов в инъекциях. Процедура проводится под наркозом несколько раз с применением ларингоскопа.

Если стеноз дыхательного горла продолжается, то устанавливают трахеостому (через разрез вводится трубка в трахею и закрепляется на коже).

Воспаление и корки в носовых ходах, гайморовых пазухах промывают ежедневно изотоническим раствором. Присоединение инфекции требует назначения антибиотиков как в дренаж, так и внутримышечно.

Инструменты, имеющиеся у отоларинголога, позволяют осмотреть без наркоза верхние отделы гортани

Лечение у 90% пациентов заканчивается с определением отсутствия активности болезни. Но серьезность проблемы состоит в том, что даже после достаточно интенсивного курса лечения:

от 25 до 40% случаев дают рецидивы; 12% заканчиваются летально; у 86% формируется хроническая почечная недостаточность, из них каждому десятому показан гемодиализ; деформация носа проявляется у 28% пациентов; теряют слух 35%, зрение — 8%; выраженный стеноз трахеи остается у 13% больных.

Без лечения летальный исход неминуем в течение года. Описаны случаи длительной ремиссии от четырех до 10 лет. Это значительный успех терапии.

Болезнь Вегенера, к счастью, очень редко встречаемая патология. Ее изучение и применение опыта разных научных клиник вселяет надежды на успех.