Гранулематоз Вегенера

Гранулематоз Вегенера — тяжелое быстропрогрессирующее заболевание сосудов с переходом на внутренние органы. Избирательно поражает верхние дыхательные пути больного, легкие, почки. Дополнительные названия отражают суть патологии: злокачественная гранулема, некротический неинфекционный васкулит.

Болезнь относится к довольно редким, ежегодно выявляется 3–4 случая на 1 млн населения. По статистическим данным, чаще поражает лиц в возрасте 40–55 лет, но 15% заболевших — молодые люди до 19 лет. У детей и пожилых людей выявляется крайне редко. Мужчины болеют в 1,3 раза чаще женщин.

Проведенное целевое исследование в Англии выявило распространенность 8,5 на млн жителей. В США установили, что до 90% больных относятся к «белой» расе, на долю выходцев из Мексики, Азии и Африки приходится 4%. Точной информации по распространению в мире не имеется.

Согласно Международной классификации (МКБ-10), входит в группу «Системных заболеваний соединительных тканей», включен в подгруппу «Некротизирующих васкулопатий» с кодом М31.3.

Механизм развития и характерные патологические изменения

Основной морфологический признак гранулематоза Вегенера определяется только при гистологическом исследовании после биопсии пораженной ткани.

Начальные изменения обнаруживаются в мелких артериях и венах. В результате последовательного чередования стадий отека, фибриноидного некроза в стенке сосуда и в окружающих тканях скапливаются гигантские многоядерные клетки. Они образуют особую структуру — гранулему.

Многоядерные клетки (сиреневого цвета) скапливаются около сосуда и образуют гранулему

Исследователи выявили случаи, когда гранулематоз Вегенера протекал без сосудистых изменений, а сразу поражал внутренние органы. Поэтому остается двойственное мнение по поводу развития патологии:

одни считают обязательным сосудистый компонент; другие — допускают его пропуск и относятся к поражению сосудов, как к первому этапу заболевания.

В тканях внутренних органов имеются одновременно:

некроз артерий и вен; гранулемы, не связанные с сосудами, как одиночные, так и множественные; гранулемы, по клеточному составу представленные «недозрелыми» формами, расположенными палисадообразно клетками; признаки активного неспецифического воспаления.

Наиболее типичные поражения находят в органах и тканях:

в полости носа и придаточных пазухах — воспаление с некрозом и разрушением костных структур; в бронхах — воспаление, рубцевание в местах некроза, сужение диаметра, создание затруднений для поступления воздуха при дыхании; в легких — с обеих сторон множественные воспалительные очаги вокруг сосудов, гланулематозные разрастания с заменой ткани легкого на фиброз, имеется склонность к образованию полостей; в почках — картина очагового гломерулонефрита (сами гранулемы выявляются редко), быстрое распространение с поражением всего органа.

поражение глаз — воспаление оболочек (склерит, язвенный кератит, эписклерит), псевдоопухолевые образования глазницы; характерные васкулиты в других органах.

Наглядно механизм развития гранулематоза Вегенера рассмотрен в этом видео:

Причины заболевания

Причины злокачественного некротического васкулита до настоящего времени неизвестны. Наиболее распространено мнение об аллергической природе и роли аутоантител на какой-либо антиген.

Антитела появляются в крови у многих пациентов к ферменту протеазе, находящейся в цитоплазме нейтрофилов. Установлено наличие большого количества нейтрофилов в жидкости, полученной после промывания бронхов (при других воспалительных процессах в ней находят преимущественно лимфоциты).

Выявлена генетическая предрасположенность пациентов, но наследственная передача не доказана.

Некоторые ученые придают значение:

развитию острой носоглоточной инфекции; длительному лечению антибиотиками; наличию очагов хронической инфекции.

Роль инфекции бесспорна в качестве стимула рецидивов заболевания. Чаще всего они возникают при заражении пациента стафилококками, вирусами.

Проводимые исследования и накопление информации создает базу для изучения причин патологии.

Рентгенологические изменения очень похожи на инфильтративный туберкулез с кавернами, пневмонию

Клинические проявления

Симптомы гранулематоза Вегенера зависят от поражения конкретного органа, его распространенности. По наличию наиболее типичного поражения ставится вероятный диагноз. Наиболее частые симптомы представлены в таблице.

Особенности клиники и течения

Первые симптомы гранулематоза Вегенера неспецифичны и подходят ко многим болезням: пациента беспокоит слабость, отсутствие аппетита, похудение. Затем присоединяется повышенная температура, боли в суставах и мышцах, поражение носа, пазух, трахеи и глаз. Изменения в других органах возникают позже.

Некоторые авторы считают закономерным выделение стадий (форм) гранулематоза Вегенера:

локальных поражений — включает проявления некротического ринита, синуситов, подсвязочного ларингита, гранулем в глазнице; ограниченных изменений — прибавляется патология легочной ткани; генерализованная форма — кроме двух первых обязательно имеются изменения в почках и других органах.

Воспалительная реакция оболочек глаза способствует прободению роговицы, вызывает необратимую слепоту

При разрастании гранулем по краю орбитального кольца у пациента определяется экзофтальм (выпуклые глазные яблоки).

Насморк носит упорный характер. Отделяемое из носа — гнойно-кровянистое. На слизистой имеются очень болезненные язвы и корки. Деформация носа вызывается разрушением перегородки. Одновременно во рту возможны проявления язвенного стоматита. Поражение среднего уха распространяется на сосцевидный отросток и вызывает мастоидит.

Гранулематозные разрастания возможны по ходу периферических нервов. Они вызывают клинику полинейропатии с болями в конечностях, по ходу нервных стволов.

Распад гранулем в легких способствует переходу в плевральную полость с накоплением жидкости. Плеврит определяется по типичным болям на высоте вдоха, при аускультации.

Со стороны сердца наиболее характерен перикардит. Миокард и эндокард редко вовлекаются в патологический процесс.

Стандартные критерии, подтверждающие диагноз

Согласованных критериев диагностики не существует. В 1990 году ревматологами США предложено учитывать, как основные:

наличие признаков гранулематозного воспаления в тканях, взятых на биопсию; имеющееся типичное воспаление в стенке артерии или в окружающих тканях (периваскулярных); эозинофилию в крови; содержание в анализе клеточного состава крови более 10% клеток лейкоцитарного типа; моно — и полиневропатию, вызванную васкулитом; «летучие» инфильтраты в легочной ткани.

Как видите, здесь нет ссылок на какие-либо иммунные тесты, почечную недостаточность. Поэтому не все врачи согласны с этими критериями.

Особенности диагностики

Диагностика гранулематоза Вегенера очень затруднена на ранних стадиях болезни. Первые симптомы отличаются малой специфичностью.

Костные разрастания с западением области перегородки

При наличии насморка и болей в носовых ходах необходим осмотр отоларинголога. Он выявляет язвы в носоглотке, гнойный характер выделений, признаки перфорации перегородки, одновременное поражение среднего уха со снижением слуха.

Для анализа крови наиболее типичны:

резкое повышение СОЭ; умеренно сниженные эритроциты (анемия); лейкоцитоз; эозинофилия; небольшая гипергаммаглобулинемия (за счет фракции IgA); наличие ревматоидного фактора; тромбоцитоз.

В моче начальные проявления выявляются по гематурии, протеинурии (эритроциты при микроскопии осадка более 5 в поле зрения), белок, которого быть в норме не должно.

В легочной ткани на рентгенограмме определяют инфильтраты, картину узелков, полости в центре.

Эти признаки должны подтверждаться результатами биопсии.

Ревматологи считают, что приведенные признаки, если обнаружено 2 и более, специфичны для диагностики гранулематоза Вегенера в 90% случаев.

Что такое АНЦА в диагностике гранулематоза?

Подтвердить иммунный механизм воспалительных реакций можно с помощью обнаружения антител. В качестве диагностического теста при болезни Вегенера используют количественную реакцию на антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА).

Считается, что именно АНЦА:

активизируют нейтрофилы; связывают нейтрофилы с эндотелием сосудов; напрямую разрушают ткани.

Родоначальниками АНЦА являются иммунные В-клетки. Взаимодействуя с Т-клетками, они «подтверждают» наличие чужеродного антигена и поддерживают состояние гипериммунитета. Поэтому один из изучаемых современных вариантов лечения гранулематоза Вегенера направлен на снижение В-клеток.

Для исследования используют метод иммунофлюоресценции или иммуноферментный анализ. Доказано, что вероятность подтверждения диагноза в первом случае всего 15%, но во втором — 71%.

От каких заболеваний следует отличать гранулематоз Вегенера?

В дифференциальной диагностике следует помнить о других васкулитах, возникающих как отдельные заболевания или сопровождающих не менее тяжелую патологию с почечно-легочным поражением.

Клинические признаки необходимо сравнить с:

полиангиитом, узелковым периартериитом, геморрагическим васкулитом, системной красной волчанкой, синдромами Гудпасчера, Чарга-Стросса, стрептококковой пневмонией на фоне гломерулонефрита, лимфоидным гранулематозом, злокачественными опухолями, срединной гранулемой носа, саркоидозом, туберкулезом, системными грибковыми заболеваниями, сифилисом, проказой, СПИДом.

На томограмме видны разрушения в области носовой перегородки и пазух

Проблемы лечения

Лечение гранулематоза Вегенера зависит от формы заболевания.

При локальных и ограниченных формах удается добиться длительной ремиссии в ¾ случаев сочетанием Метотрексата и глюкокортикоидов. При этом пациенты постоянно сдают анализы для исключения присоединения поражения почек.

Генерализованные формы протекают тяжело, ставят под угрозу функционирование органов и жизнь пациента. В терапии применяются:

Циклофосфамид внутривенно или внутрь; затем длительно Азатиоприн или Метотрексат.

Лечение проводится длительными курсами (более года). Дозировки препаратов меняют от ударных до минимальных поддерживающих. Применение Циклофосфамида требует контроля за числом лейкоцитов.

Во время ремиссии некоторые авторы рекомендуют Ко-тримоксазол, но единого мнения о его механизме действия нет. Используют также бездоказательно Иммуноглобулин, Лефлуномид.

Исследуется воздействие Ритуксимаба для подавления В-клеток.

К показанным методам гемокоррекции относятся:

плазмаферез — менее показан при гранулематозе, поскольку удаляет зашлакованность, но оставляет иммунные комплексы; способ введения криомодифицированной собственной плазмы (аутоплазмы) — основан на способности при холодной температуре образовывать соединения типа полимеров с активными центрами, избирательно собирающими антитела и метаболиты.

Местные процедуры

При таком локальном явлении, как сужение дыхательных путей в области подсвязочного пространства за счет рубцевания, используется местное введение в фиброзные ткани глюкокортикоидов в инъекциях. Процедура проводится под наркозом несколько раз с применением ларингоскопа.

Если стеноз дыхательного горла продолжается, то устанавливают трахеостому (через разрез вводится трубка в трахею и закрепляется на коже).

Воспаление и корки в носовых ходах, гайморовых пазухах промывают ежедневно изотоническим раствором. Присоединение инфекции требует назначения антибиотиков как в дренаж, так и внутримышечно.

Инструменты, имеющиеся у отоларинголога, позволяют осмотреть без наркоза верхние отделы гортани

Лечение у 90% пациентов заканчивается с определением отсутствия активности болезни. Но серьезность проблемы состоит в том, что даже после достаточно интенсивного курса лечения:

от 25 до 40% случаев дают рецидивы; 12% заканчиваются летально; у 86% формируется хроническая почечная недостаточность, из них каждому десятому показан гемодиализ; деформация носа проявляется у 28% пациентов; теряют слух 35%, зрение — 8%; выраженный стеноз трахеи остается у 13% больных.

Без лечения летальный исход неминуем в течение года. Описаны случаи длительной ремиссии от четырех до 10 лет. Это значительный успех терапии.

Болезнь Вегенера, к счастью, очень редко встречаемая патология. Ее изучение и применение опыта разных научных клиник вселяет надежды на успех.

Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с гранулематозом Вегенера (утв. Союзом педиатров России 14 февраля 2015 г.)

Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с гранулематозом Вегенера

(утв. Союзом педиатров России 14 февраля 2015 г.)

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

ANCA — Антитела к цитоплазме нейтрофилов

Anti-MPO ANCA — Антитела к миелопероксидазе, p-ANCA

Anti-PR3 ANCA — Антитела к протеиназе-3, с-ANCA

EULAR — Европейская лига против ревматизма

IgG, М, А — Иммуноглобулины G, М, А

Per os — Через рот, перорально

PreS — Европейское общество детских ревматологов

PRINTO — Международная педиатрическая ревматологическая организация по клиническим исследованиям

АГ — Артериальная гипертензия

АД — Артериальное давление

АНФ — Антинуклеарный фактор

ГИБП — Генно-инженерные биологические препараты

ДНК — Дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ — Желудочно-кишечный тракт

КТ — Компьютерная томография

ЛФК — Лечебная физкультура

МЕ — международная единица

МНО — Международное нормализованное отношение

МРТ — Магнитно-резонансная томография

РФ — Ревматоидный фактор

СОЭ — Скорость оседания эритроцитов

СРБ — С-реактивный белок

УЗИ — Ультразвуковое исследование

УФО — Ультрафиолетовое облучение

ФНО — Фактор некроза опухоли

Методы, используемые для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE и PubMed. Глубина поиска — 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

— оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой.

Методы, использованные для анализа доказательств:

— обзоры опубликованных метаанализов;

— систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь, влияет на силу рекомендаций.

Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств: заполнялись авторами клинических рекомендаций.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points — GPPs)

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте авторов разработанных рекомендаций.

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидации рекомендаций

— Внешняя экспертная оценка.

— Внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать, насколько доступна для понимания интерпретация доказательств, лежащая в основе рекомендаций.

От врачей первичного звена (детских ревматологов) получены комментарии в отношении доходчивости изложения данных рекомендаций, а также их оценка важности предлагаемых рекомендаций, как инструмента повседневной практики.

Все комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались членами рабочей группы (авторами рекомендаций). Каждый пункт обсуждался в отдельности.

Консультация и экспертная оценка

Проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Уровни доказательств в соответствии с международными критериями

Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований

По крайней мере, 1 рандомизированное контролируемое исследование

По меньшей мере, 1 контролируемое исследование без рандомизации

По крайней мере, 1 квазиэкспериментальное исследование

Описательные исследования, такие как сравнительные исследования, корреляционные исследования или «случай-контроль» исследования

Отчет экспертного комитета или мнение и/или клинический опыт уважаемых авторитетов

Гранулематоз Вегенера — гигантоклеточный гранулематозно-некротизирующий васкулит, ассоциированный с выработкой аутоантител (антител к цитоплазме нейтрофилов) и характеризующийся сочетанным воспалительным поражением нескольких органов (чаще всего верхних дыхательных путей, органов зрения и слуха, легких и почек).

Синонимы: болезнь Вегенера, гранулематозно-некротизирующий васкулит, некротическая гранулема верхних дыхательных путей с нефритом; гранулематозный васкулит, ассоциированный с антителами к цитоплазме нейтрофилов.

М31.3. Гранулематоз Вегенера, некротизирующий респираторный гранулематоз.

Гранулематоз Вегенера — редкое заболевание. Его распространенность в популяции составляет 25-60 на 1 млн, заболеваемость — 3-12 на 1 млн человек. Заболеваемость гранулематозом Вегенера в европейских странах за последние 30 лет возросла в 4 раза. Отмечено учащение новых случаев заболевания в осенне-зимний период. С одинаковой частотой заболевание возникает у мужчин и женщин, может развиваться как в детском, так и в старческом возрасте, однако наиболее часто в период от 30 до 50 лет. В России крупные эпидемиологические исследования не проводились. Данных о распространенности гранулематоза Вегенера у детей нет.

Этиология и патогенез

Этиология заболевания неизвестна. Предполагается связь начала болезни с воздействием инфекционного агента. Некоторые исследователи отмечают связь между гранулематозом Вегенера с предшествующей гнойной инфекцией или туберкулезом респираторного тракта. Показано более тяжелое течение гранулематоза Вегенера у пациентов с носительством золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus) в полости носа, характеризующееся более частым развитием обострений, которые связывают с воздействием экзотоксинов стафилококка, обладающих свойствами суперантигенов. Обсуждается также потенциальная этиологическая роль коллоидных соединений кремния. Патогенез гранулематоза Вегенера связан с развитием распространенного воспаления мелких сосудов и одновременным формированием периваскулярных и экстравазальных гранулем макрофагального типа с клетками Лангханса в пораженных органах и тканях. Серологическим маркером болезни являются антитела к цитоплазме нейтрофилов, которые связываются с антигенами, экспрессируемыми нейтрофилами (протеиназой-3, миелопероксидазой и др.), и могут вызвать дегрануляцию этих клеток с высвобождением протеолитических ферментов. Обсуждаются и другие патогенетические механизмы: иммунокомплексное поражение сосудистой стенки, лимфоцитарные цитотоксические реакции и др.

Утвержденной классификации нет.

Поражение верхних дыхательных путей

Ринит и синусит наблюдаются у 100% больных. Этот первый по частоте и диагностической значимости признак гранулематоза Вегенера, проявляется заложенностью носа с гнойно-кровянистыми выделениями, образованием сухих корок и носовыми кровотечениями, а также снижением или отсутствием обоняния. При осмотре выявляются локальные отеки в области спинки носа или одной половины лица. При инструментальном исследовании выявляются эрозии, язвы, разрушение хряща и костной ткани носовой перегородки, верхнечелюстной пазухи и орбиты. Формирование седловидного носа наблюдается в 10-20% случаев.

Язвенно-некротическое поражение слизистых оболочек с вовлечением глотки, гортани, трахеи проявляется болью в горле, охриплостью голоса, стридорозным дыханием.

Развивается у 56-100% больных. Это 2-й по частоте и диагностической значимости признак гранулематоза Вегенера. У 25% больных он может быть первым симптомом заболевания. Пациенты жалуются на кашель, иногда надсадный, боль в грудной клетке, кровохарканье, одышку. При физикальном исследовании выявляется диссоциация между скудной аускультативной картиной и выраженностью рентгенологических изменений. Могут развиваться инфаркты легкого, поражение плевры с выпотом в плевральную полость. Поражение плевры может осложнить инфаркт легкого или развиться самостоятельно как реакция на гранулематозное поражение серозных оболочек.

Поражение трахеи, крупных бронхов, бронхиол сопровождается их стенозом или типичным стридорозным дыханием и приводит к нарушению бронхиальной проходимости и вторичной бронхиальной астме. Бронхиальная обструкция крупных стволов может быть причиной ателектаза сегмента или доли легкого.

Выявляется у 77% больных. Это 3-й классический признак гранулематоза Вегенера. Клинические симптомы нефропатии появляются через несколько месяцев от начала болезни. Мочевой синдром проявляется гематурией, протеинурией, цилиндрурией, нефротический синдром — протеинурией, гипопротеинемией, отеками, гиперхолестеринемией. Почечная недостаточность развивается почти у 50% больных через 24-36 мес. от дебюта заболевания. Фульминантное течение отмечается в 10-20% случаев. АГ (нетяжелая) развивается вслед за мочевым синдромом, обычно к концу 1-го года болезни.

Наблюдается у 50% больных. Температура тела высокая, постоянная (иногда по типу ремиттирующей). Эффект от применения антибактериальных препаратов отсутствует.

Отказ от пищи вплоть до анорексии появляется у 50% больных и может отмечаться как в дебюте, так и при обострении заболевания.

Наблюдается у 50% больных, чаще в начале болезни или при ее обострении. Характерны боли в крупных и мелких суставах. Возможен артрит крупных суставов с симметричным поражением (чаще коленных и голеностопных) без развития стойкой деформации.

Развивается у 50% больных. Наиболее типичны геморрагические высыпания, язвы и некротические узелки: от единичных элементов до тотального язвенно-некротического процесса. Геморрагические высыпания и язвы чаще располагаются в области крупных суставов (коленные, локтевые), на ягодицах, бедрах. Может проявляться в виде полиморфной экзантемы, буллезных, геморрагических и папулезных высыпаний.

Поражение органа зрения

Диагностируется у 50% больных и имеет вторичный характер. Поражение орбиты (псевдотумор) сопровождается экзофтальмом, ограничением подвижности глазного яблока. Также развиваются кератит, хемоз (отек конъюнктивы глазного яблока), отек диска зрительного нерва, атрофия диска зрительного нерва, диффузный склерит, хронические язвы склеры и корнеальной оболочки, поражение радужной оболочки, тяжелые поражения орбиты и некротизирующий склерит. В результате тяжелого поражения органа зрения может развиться слепота.

Поражение органа слуха

Наблюдается у 30% больных. Характерны вторичный средний отит (следствие поражения слуховых труб), который иногда осложняется парезом лицевого нерва; гранулематозное разрушение височных костей, в том числе сосцевидного отростка, с развитием тугоухости; облитерирующий и оссифицирующий лабиринтит.

Выявляется у 15-25% больных и служит исходом васкулита и гранулематоза. Развиваются миокардит, перикардит, эндокардит и порок митрального или трехстворчатого клапана вследствие фибриноидного некроза и гранулематоза эндокарда и клапанов сердца. Также характерны коронарит, болевой или безболевой инфаркт миокарда, артериит сосуда, питающего синусовый или атриовентрикулярный (АВ) узел, что приводит к нарушению ритма сердца (полная АВ-блокада, пароксизмальная тахикардия, мерцание предсердий, суправентрикулярная тахиаритмия).

Поражение ЖКТ, печени и селезенки

Наблюдается у 5-10% больных. Пациенты жалуются на боль в животе. Характерно язвенное поражение желудка, двенадцатиперстной кишки, тонкой и толстой кишок, осложняющееся желудочно-кишечным кровотечением.

При инструментальном исследовании возможно выявление псевдоопухоли желудка вследствие образования гранулемы в его слизистой оболочке. У отдельных больных развиваются острый или хронический панкреатит, панкреонекроз, инфаркты печени, селезенки.

Также появляются язвенный стоматит, глоссит, хейлит; в тяжелых случаях — пародонтоз с выпадением зубов.

Поражение нервной системы

У 10-15% больных наблюдается поражение ЦНС: тромбоз сосудов головного мозга, Геморрагический или ишемический инсульт, повреждение мозговых оболочек, у 22% — периферической нервной системы в виде невритов периферических нервов или поражения черепно-мозговых нервов (прежде всего I, III, IV, VI, VII, VIII пар).

В естественном течении гранулематоза Вегенера выделяют 3 периода: 1-й — начальные проявления с локальными изменениями верхних дыхательных путей, среднего уха или глаз; 2-й — генерализация с поражением внутренних органов (в первую очередь легких и почек); 3-й (терминальный) — развитие почечной или сердечно-легочной недостаточности.

Кроме того, выделяют следующие варианты течения заболевания:

— локальный: поражаются верхние дыхательные пути, орган зрения, кожа, мышцы и суставы;

— ограниченный: сочетание клинических проявлений локального варианта с высокой температурой и поражением легких;

— генерализованный: поражение верхних дыхательных путей, легких и почек, ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, центральной и периферической нервной системы.

— Респираторный тракт: присоединение вторичной инфекции (абсцедирование полостей, эмпиема плевры, легочные кровотечения, спонтанный пневмоторакс)

— Хроническая почечная недостаточность

— Отек головного мозга

Клинический анализ крови: нейтрофильный лейкоцитоз, анемия, тробоцитоз, ускорение СОЭ.

Биохимические и иммунологические исследования крови:

Повышение концентрации креатинина, мочевины при поражении почек.

Аутоантитела: определение антител к цитоплазме нейтрофилов (ANCA) — anti-PR3 ANCA (антитела к протеиназе-3, с-ANCA) и anti-MPO ANCA (антитела к миелопероксидазе, p-ANCA). У 10% больных с гистологически доказанным гранулематозом Вегенера (преимущественно при локальном варианте болезни) ANCA не определяются. Наличие ANCA значительно сужает круг дифференциальной диагностики; при гистологически подтвержденном диагнозе гранулематоза Вегенера — позволяет мониторировать активность заболевания и прогнозировать развитие его обострений.

КТ легких: визуализируются единичные или множественные симметричные округлые инфильтраты преимущественно в средних и нижних легочных полях. Характерен быстрый распад инфильтратов с образованием тонкостенных полостей. Возможно появление уровня жидкости. В любые сроки от дебюта заболевания может развиться острый и инфильтративный интерстициальный пневмонит с соответствующей рентгенологической картиной.

КТ костей лицевого скелета: деструктивные изменения носовой перегородки, решетчатой кости, верхнечелюстной пазухи и орбиты, седловидная деформация носа.

МРТ головного мозга: нарушение мозгового кровообращения, геморрагические и ишемические инсульты мозга.

Функция внешнего дыхания: нарушение легочной вентиляции по обструктивному типу.

ЭхоКГ: УЗ-признаки миокардита, перикардита, коронарита.

УЗИ почек: УЗ-признаки нефрита, нарушений почечного кровотока с обеднением его по периферии, нарушений дифференцировки почечных слоев.

Бронхоскопия: диффузный эрозивный бронхит с сужением и рубцовой деформацией бронхов.

ЭГДС: эрозивное и язвенное поражение верхних отделов ЖКТ, кровотечения.

Колоноскопия: эрозивное и язвенное поражение нижних отделов ЖКТ, кровотечения.

Диагноз гранулематоза Вегенера устанавливают на основании критериев Европейской лиги против ревматизма (EULAR), Международной педиатрической ревматологической организации по клиническим исследованиям (PRINTO) и Европейского общества детских ревматологов (PreS) 2010 г. (табл. 3).

Диагностические критерии гранулематоза Вегенера (EULAR/PRINTO/PReS, 2010)

Гранулематозное воспаление в стенке артерии, периваскулярной или экстраваскулярной зоне

2. Поражение верхних дыхательных путей

Хроническое гнойное или геморрагическое воспаление полости носа, носовые кровотечения, корки, гранулемы

Перфорация носовой перегородки, седловидная деформация носа

Хронический или рецидивирующий синусит

3. Поражение гортани, трахеи и бронхов

Заглоточный трахеальный или бронхиальный стеноз

4. Поражение легких

Узлы, полости или фиксированные инфильтраты по данным рентгенологического или КТ-обследования

Наличие ANCA по данным иммунофлюоресцентного исследования или ИФА (МPО/р, PR3/c ANCA)

6. Поражение почек

Протеинурия >0,3 г/сут или альбумин/креатинин >30 ммоль/мг в утренней порции мочи

Гематурия или число эритроцитов >5 клеток в поле зрения

Снижение клубочковой фильтрации по формуле Шварца <50% от нормы

Некротизирующий пауцииммунный гломерулонефрит

Диагноз гранулематоза Вегенера устанавливают при наличии по меньшей мере 3 из 6 критериев

Дифференциальный диагноз необходимо проводить со следующими заболеваниями: сепсис, стафилококковая пневмония, туберкулез легких, синдром Гудпасчера.

Пример N 1. Гранулематоз Вегенера, ограниченный вариант (лихорадка, поражение глазницы, легких).

Пример N 2. Гранулематоз Вегенера, генерализованный вариант (лихорадка, поражение верхних дыхательных путей, легких, почек). Хроническая почечная недостаточность.

В периоды обострения заболевания следует ограничивать двигательный режим ребенка. Рекомендуется сохранять прямую осанку при ходьбе и сидении, спать на жестком матрасе и тонкой подушке. Исключить психоэмоциональные нагрузки, пребывание на солнце.

У больных с синдромом Кушинга целесообразно ограничение потребления углеводов и жиров, предпочтительна белковая диета. Употребление пищи с повышенным содержанием кальция и витамина D для профилактики остеопороза.

— Лечебная физкультура (ЛФК)

Лечебную физкультуру проводить в соответствии с индивидуальными возможностями больного.

— Наложение трахеостомы при стенозирующем подскладочном ларингите, осложнившемся развитием асфиксии.

— При прогрессирующем экзофтальме и угрозе слепоты — резекция обширной гранулемы мягких тканей орбиты.

— Пластика спинки носа при формировании его седловидной деформации.

— Трансплантация почек в случае развития терминальной почечной недостаточности.

Для индукции ремиссии (3-6 мес.) применяют преднизолон (уровень доказательности 1A, уровень рекомендации А) per os в дозе 1-2 мг в сутки в течение 4-х недель с последующим снижением дозы до 0,3-0,7 мг/кг в течение 6-8 недель. Пероральный прием преднизолона сочетают с пульс-терапией метилпреднизолоном (уровень доказательности 3, уровень рекомендации С) в дозе 20-30 мг/кг/введение в течение 3-х последовательных дней и циклофосфамидом (уровень доказательности 1A, уровень рекомендации А) в дозе 2,0 мг/кг в сутки per os в течение 2-3 месяцев или пульс-терапией циклофосфамидом (уровень доказательности 1A, уровень рекомендации А) в дозе 0,5-0,75 1 раз в 2 недели или 500-1000 (максимально 1,2 гр) ежемесячно в течение 6 месяцев, или в дозе 15 мг/кг (максимально 1 гр) каждые 2 недели трижды, а затем каждые 3 недели. Предпочтительно внутривенное введение циклофосфамида.

При рефрактерном течении и для индукции ремиссии при поражении легких (геморрагический альвеолит) и быстро прогрессирующем поражении почек применяют ежедневный 2-объемный плазмообмен в течение 5 или 10 дней, внутривенный иммуноглобулин человека нормальный, содержащий IgG, (уровень доказательности 3, уровень рекомендации C) в дозе 2 гр/кг на курс и генно-инженерные биологические препараты: ритуксимаб (уровень доказательности 3, уровень рекомендации C) в дозе 375 на введение в течение 4 последовательных недель или инфликсимаб (уровень доказательности 3, уровень рекомендации C) в дозе 5 мг/кг на введение внутривенно дважды в месяц. Предпочтительно применять ритуксимаб, ингибиторы ФНО менее эффективны.

При раннем локализованном варианте без поражения почек назначают метотрексат (уровень доказательности 2В, уровень рекомендации B) для подкожного введения в дозе 15 (0,5-1 мг/кг) еженедельно.

Также используют препараты простагландинов — аналоги естественного простагландина Е1. Препарат обладает выраженным сосудорасширяющим (на уровне артериол, прекапиллярных сфинктеров, мышечных артерий), антиагрегантным и ангоипротекторным действием, улучшает микроциркуляцию и периферическое кровообращение, способствует открытию коллатеральных сосудов; улучшает реологические свойства крови, способствует повышению эластичности эритроцитов и уменьшению агрегации тромбоцитов. Алпростадил вводят в/в в 2 приема, суточная доза составляет 1-20 нг/кг/мин. Препарат вводится только через инфузомат, со скоростью не менее 50-75 мл/час, не менее 2-х часов. Длительность терапии составляет 14 дней, затем доза препарата снижается до 3 нг/кг/час в течение 3-х дней, после чего проводится отмена препарата. Во избежание развития нежелательных явлений (резкое снижение АД, экстрасистолия, тахи-, брадикардия) введение препарата необходимо осуществлять под контролем ЭКГ (монитор).

Также применяют низкомолекулярные гепарины в дозах 65-85 МЕ на кг массы тела в сутки; вводят строго подкожно. В случае необходимости проводят функциональный анализ анти-Ха активности; забор образцов крови для этого осуществляют через 3-4 ч после п/к инъекции, когда достигается максимальный уровень анти-Ха активности в плазме крови. Уровень анти-Ха в плазме крови должен быть в пределах 0.2-0.4 МЕ анти-Ха/мл. Максимальный допустимый уровень 1-1.5 МЕ анти-Ха/мл. После завершения терапии низкомолекулярными гепаринами с целью профилактики тромботических осложнений пациентам назначают антикоагулянты непрямого действия — варфарин. Дозу препарата контролируют по уровню МНО. Рекомендуемый коридор международного нормализованного отношения составляет 2,0-3,0.

Также применяют ацетилсалициловую кислоту в дозе 1-2 мг/кг 1 раз в день или дипиридамол в дозе 2,5 мг/кг дважды в день.

Для поддержания ремиссии (от 24 мес. до 3 лет) применяют преднизолон в дозе 0,2-0,3 мг/кг орально в сочетании с азатиоприном (уровень доказательности 1В, уровень рекомендации А) per os в дозе 2-3 мг/кг в день. У некоторых пациентов возможно проведение продленного курса лечения ритуксимабом. Лечение азатиоприном начинают через 3-5 дней после окончания лечения циклофосфамидом для перорального приема или через 10 дней — циклофосфамидом для в/в введения. Для поддержания ремиссии также можно использовать метотрексат (уровень доказательности 2В, уровень рекомендации B) в дозе 0,3-1 мг/кг подкожно (максимально — 30-40 мг/нед.) еженедельно, или лефлуномид (уровень доказательности 1В, уровень рекомендации B) в дозе 0,6 мг/кг ежедневно или микофенолата мофитилом (уровень доказательности 3, уровень рекомендации C) в дозе 600 2 раза в день. Также продолжают прием ацетилсалициловой кислоты 1-2 мг/кг 1 раз в день или дипиридамола 2,5 мг/кг перорально 2 раза в день.

В случае развития серьезного обострения на фоне поддерживающей терапии проводят однократное в/в введение циклофосфамида в дозе 750-1000 , если предварительно применялся циклофосфамид для перорального приема для индукции ремиссии. Лечение циклофофсфамидом сочетают с пульс-терапией метилпреднизолоном в дозе 30 мг/кг (максимально 1 гр) в/в в течение 3-х дней и ежедневным 2-х объемным плазмообменом (уровень доказательности 1В, уровень рекомендации А) в течение 5 или 10 дней.

Также вводят внутривенный иммуноглобулин человека нормальный, содержащий IgG, в дозе 2 гр/кг и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) — ритуксимаб (уровень доказательности 3, уровень рекомендации С) или инфликсимаб (уровень доказательности 3, уровень рекомендации С). Предпочтительнее применение ритуксимаба.

При развитии легких обострений и нестойкой ремиссии целесообразно переключение на препараты второй линии (микофенолата мофетил, циклоспорин, метотрексат).

Для профилактики пневмоцистной пневмонией у пациентов с поражением легких, а также у детей, получающих циклофосфамид и ритуксимаб, применяют ко-тримоксазол в профилактической дозировке 5 мг/кг/в день ежедневно (уровень доказательности 4, уровень рекомендации D).

Дозировки, побочные эффекты и алгоритм ведения пациентов, представлены в талб. 4.

Дозы, побочные эффекты и алгоритм ведения пациентов на фоне терапии иммуносупрессивными препаратами, используемыми для лечения васкулитов