Метастатический рак почки: симптомы, лечение, диагностика

Среди всех онкологических заболеваний рак почек занимает 10 место, что составляет около 3% от общей статистики. Женщины болеют гораздо реже, чем мужчины. Осложняется рак почек еще и тем, что на момент постановления диагноза у больного уже имеются отдаленные метастазы по всему организму (метастатический рак почек) и это прямым образом влияет на дальнейший прогноз и лечение.

Механизм развития

Чаще всего рак почек представляется почечно-клеточной карциномой. Опухолевое образование начинается из внутреннего слоя почечных канальцев. При этом в организме формируются атипичные клетки, которые начинают беспрерывно делиться и создавать агрессивную опухоль.

Способствуют развитию рака почек ожирение, курение, наследственные факторы и высокое артериальное давление. Также раком почек часто болеют представители негроидной расы, люди с темным цветом кожи, больные сахарным диабетом.

Основными признаками рака почек считаются боли и гематурия. Кровь в моче может появляться и затем исчезать. Болевые ощущения обычно проявляются на последних стадиях развития опухоли, когда есть метастазы. На этих же этапах можно легко прощупать образование и заподозрить онкологию.

Метастазы рака почек

У 25% пациентов на период постановления диагноза имеются метастазы в разные органы и ткани. При наличии метастазов ставится диагноз метастатический рак почки.

Метастазами называются вторичные участки злокачественного образования. Они могут появляться в лимфатических узлах, легких, печени или позвоночнике.

Частота развития метастазов:

Метастатический рак почки редко дает метастазы только в единичный орган. Как правило, имеют место множественные и удаленные метастазы. Метастазы начинают формироваться практически сразу же с момента развития опухоли.

Отделившиеся опухолевые клетки проникают в кровеносное русло или лимфатические сосуды, и, достигая определенного места, дают развитие новых опухолей.

Диагностика

Диагностика метастатического рака почек проводится на основании рентгеновского обследования, ультразвукового обследования и магниторезонансной томографии. Также назначается радиоизотопная сцинтиграфия, если есть такая необходимость.

Кроме этого метастатический рак почек дифференцируют со многими схожими заболеваниями.

Лечение метастатического рака почек проводится в несколько этапов.

Удаляют метастазы комбинированными методами:

хирургическое лечение иммунотерапия таргетная терапия

Оперативное вмешательство при раке почек включает в себя нефрэктомию с удалением пораженного органа. Такие методы как химиотерапия и лучевая терапия при наличии метастазов практически не дают никаких результатов, поэтому используются в редких случаях. Иммунотерапия позволяет повысить выживаемость при метастатическом раке почки на несколько процентов.

Самый неблагоприятный прогноз складывается, если опухоль затронула почечную вену и отдаленные лимфатические узлы. Применение таргетных препаратов в лечении рака почек дает возможность повысить шансы больного на выживаемость и улучшить качество жизни. После хирургических методов лечения 5-летняя выживаемость наблюдается примерно у 50-70% больных.

Профилактика

Профилактика рака почек заключается в соблюдении здорового образа жизни, исключении вредных привычек и своевременной диагностики многих хронических и инфекционных заболеваний.

Комбинированное лечение метастатического почечно-клеточного рака Амоев, Зураб Владимирович

Диссертация, — 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат — Бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Амоев, Зураб Владимирович. Комбинированное лечение метастатического почечно-клеточного рака : диссертация. кандидата медицинских наук : 14.01.23 / Амоев Зураб Владимирович; [Место защиты: ФГУ «Научно-исследовательский институт урологии»].- Москва, 2013.- 83 с.: ил.

Введение к работе

Актуальность темы: Почечно–клеточный рак (ПКР) – одно из распространённых онкологических заболеваний, составляет около 2–3% от всех злокачественных опухолей (Матвеев В. Б., 2011; Ferlay J., 2007; Parkin D. M., 2005). Заболеваемость ПКР с каждым годом растет. В России с 2003 г. по 2008 г. прирост абсолютного числа заболевших ПКР составил 16,4% у мужчин и 18,6% у женщин. В 2008 году в нашей стране зарегистрировано 17 563 вновь выявленных больных раком почки. Уровень смертности от рака почки в России составляет 3,4% у мужчин и 2,4% у женщин (Аксель Е. М., 2010; Аполихин О. И., 2011).

Особенностью ПКР является то, что длительное время он может протекать бессимптомно и проявляться на поздней стадии. Около 20–30% первично–диагностированного ПКР выявляются с отдалёнными метастазами. В 30–40% случаев после радикального лечения локального ПКР в дальнейшем развиваются метастазы (Lam J. S., 2005; Motzer R. J., 2006). Показатели выживаемости больных метастатическим ПКР (мПКР) неутешительные: медиана общей выживаемости не превышают 12 месяцев, 5–летняя выживаемость – менее 10% (Rini B. I., 2009). Различные цитотоксические и гормональные препараты, также как и их сочетание, оказались малоэффективными, а общие принципы химиотерапии, которые используются при лечении опухолей других локализаций, неприменимы при мПКР (Носов Д. А., 2005).

В связи с низкой эффективностью системной терапии мПКР хирургическому методу лечения больных (паллиативная нефрэктомия, удаление метастатических очагов) придается большое значение (Давыдов М. И., Матвеев В. Б., 2012; Flanigan R. C., 2004). Предпосылками для выполнения паллиативной нефрэктомии перед началом системного лечения являются уменьшение объема опухолевой массы и удаление источника дальнейшего метастазирования, получение опухолевого материала для гистологического исследования. В ранее проведенных исследованиях убедительно доказана необходимость выполнения паллиативной нефрэктомии перед началом терапии интерфероном у больных с хорошим соматическим статусом (ECOG=0–1).

Несмотря на то, что паллиативная нефрэктомия не приводила к увеличению частоты объективных эффектов на фоне терапии интерфероном–альфа, медиана выживаемости была достоверно выше в хирургических группах. Такой подход рассматривается в качестве стандартной процедуры в отношении больных с хорошим соматическим статусом, не имеющих противопоказаний к хирургическому вмешательству (Ljungberg B., 2000; Mickisch G. N., 2000; Motzer R. J. 1999). Однако возможности хирургического ведения больных метастатическим раком почки, осложненным тромбозом нижней полой вены, и последующей лекарственной терапии данной группы больных остаются недостаточно изученными.

С 1992 по 2005 гг. стандартом лекарственной терапии мПКР являлась иммунотерапия с использованием интерферона–альфа и интерлейкина–2 по отдельности или в сочетании друг с другом. Суммарный ответ на иммунотерапию составляет 10 – 20% (Алексеев Б. Я., 2007; Herbert T., 2005). Медиана общей выживаемости для групп пациентов с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозами, получавших иммунотерапию, составила 26, 12 и 6 мес., соответственно (Flanigan R. C., 2001). Достижение положительного эффекта лечения интерферона–альфа имеет значение для пациентов с метастазирующим светлоклеточным раком, низкими критериями риска по Motzer и наличием только легочных метастазов (Novara G., 2007).

Новым перспективным направлением в лечении больных мПКР, является применение препаратов влияющих на различные внутриклеточные мишени (таргет) канцерогенеза (Rini B. I., 2005). Однако нерешены вопросы отбора пациентов для проведения таргетной терапии, индивидуализации назначения в 1 линии того или иного препарата, прогнозирования эффективности его применения.

Цель исследования: улучшить эффективность терапии метастатического почечно–клеточного рака путем рационального выбора современных методов хирургического и лекарственного лечения.

Определить прогностическое значение клинико-патоморфологических факторов, оказывающих влияние на выживаемость больных метастатическим раком почки.

Оценить эффективность антиангиогенных препаратов, применяемых в качестве 1 линии терапии метастатического почечно–клеточного рака после циторедуктивных операций.

Определить целесообразность циторедуктивной нефрэктомии с тромбэктомией из нижней полой вены у больных с метастатическим почечно–клеточным раком с дальнейшей системной терапией.

Оценить профиль безопасности иммунотерапии и таргетной терапии почечно–клеточного рака и определить возможные пути коррекции побочных эффектов.

Доказана целесообразность комбинированного подхода к лечению больных с метастатическим почечно–клеточным раком, осложненным опухолевым тромбозом нижней полой вены.

Доказано, что выполнение нефрэктомии с тромбэктомией у больных метастатическим раком почки, осложненным протяженным тромбозом нижней полой вены, сопровождается низкой операционной летальностью (2,6%) и небольшим числом тяжелой категории (III – IV по Клавиен) послеоперационных осложнений (5,2%).

Определены прогностические факторы, влияющие на выживаемость больных метастатическим почечно–клеточным раком.

Доказано, что большинство побочных эффектов иммунотерапии и антиангиогенной терапии относятся к 1–2 степени тяжести, хорошо поддаются коррекции, в редких случаях требуют прерывания или отмены проводимого лечения.

Разработаны хирургические подходы к ведению больных метастатическим раком почки, осложненным протяженными тромбами нижней полой вены, и к назначению этим больным лекарственной терапии в послеоперационном периоде.

Проанализирована прогностическая значимость факторов, оказывающих влияние на выживаемость больных метастатическим раком почки.

Проведен сравнительный анализ эффективности ряда таргетных препаратов, применяемых в качестве 1 линии терапии метастатического почечно–клеточного рака.

Проанализированы токсические побочные эффекты лекарственного лечения почечно–клеточного рака.

Основные положения, выносимые на защиту.

Выполнение нефрэктомии с тромбэктомией у больных метастатическим раком почки, осложненным тромбозом нижней полой вены, сопровождается низкой операционной летальностью и небольшим числом послеоперационных осложнений.

Послеоперационная таргетная терапия обеспечивает увеличение общей и беспрогрессивной 3–х–летней выживаемости у больных метастатическим раком почки.

Наиболее значимыми прогностическими факторами, влияющими на выживаемость больных метастатическим почечно–клеточным раком, являются Т стадия опухоли, наличие лимфогенных метастазов, локализация отдаленных метастазов и их количество, а также группа риска по МSКСС.

Побочные эффекты таргетных препаратов относятся, преимущественно, к 1–2 степени тяжести, хорошо поддаются коррекции, в редких случаях требует прерывания или отмены проводимой терапии и не приводит к летальным исходам вследствие токсичности проводимого лечения.

Внедрение результатов диссертации в практику.

Основные положения, сформулированные в диссертации, используются в практической работе урологической клиники Федерального бюджетного учреждения здравоохранения «Приволжский Окружной Медицинский Центр» Федерального медико-биологического агентства России и Государственного бюджетного учреждения Нижегородской области «Нижегородский областной онкологический диспансер».

Апробация работы. Основные положения диссертации были изложены на Всероссийской конференции «Молодые ученые – медицине» Аспирантские чтения. Самара, 26.10. 2011; на VI конгрессе Российского общества онкоурологов. Москва, 5–7 октября 2011; Межрегиональная научно–Практическая конференция «Актуальные вопросы онкоурологии». Нижний Новгород, 26.04.2012; на VII конгрессе Российского общества онкоурологов. Москва, 3–5 октября 2012; Актуальные вопросы современной онкологии. Киров, 12.10.2012; на расширенном заседании кафедры хирургических болезней совместно с членами проблемной комиссии «Хирургия» Нижегородской государственной медицинской академии (Н. Новгород, 2013).

На научно-координационном совете при федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт урологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации (09 апреля 2013г. Москва).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ в центральной печати, из них 5 работ в журналах, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, изложена на 105 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 35 рисунками и 13 таблицами. Список литературы включает 172 источника, из которых 51 отечественных и 121 иностранных.

Возможности таргетной терапии в лечении метастатического рака почки

Мария Владимировна Григорьева

Мл. науч. сотр. отделения онкоурологии МНИОИ им. П. А. Герцена

Этот адрес электронной почты защищён от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.

Во всем мире ученые фиксируют увеличение числа злокачественных новообразований, в том числе с урологической локализацией опухолевого процесса. Это связано и с истинным увеличением онкологической патологии, и с улучшением возможностей диагностики. Но, к сожалению, не всегда, особенно в России, опухоль выявляется на I–II стадии, когда еще возможно радикальное лечение. До недавнего времени пациенты с диагнозом метастатический рак почки (РП) были практически обречены: как известно, химио-, гормонотерапия, лучевые методы лечения не эффективны при злокачественных новообразованиях почки. За последние несколько лет произошли кардинальные изменения в подходах к лекарственному лечению данной патологии. Сейчас пациенты с диагнозом РП получили реальную возможность продления жизни благодаря новому классу препаратов, относящихся к категории таргетных (от англ. target – мишень). Один из них – Сутент (сунитиниб), об уникальности которого мы попросили рассказать проф. д. м.н. Игоря Георгиевича Русакова. В беседе принимала участие младший научный сотрудник отделения онкоурологии МНИОИ им. П. А. Герцена М. В. Григорьева.

– Каковы на сегодняшний день статистические данные по РП в мире и в России?

– И. Г. Русаков: РП – достаточно распространенная опухолевая патология. Число заболевших в нашей стране ежегодно увеличивается на 2–4%, и по темпам прироста РП твердо занимает 2-е место в общей популяции. Всего в мире выявляется более 200 тыс. больных в год согласно статистике, но я думаю, что на самом деле их значительно больше. Около 60 тыс. в США, 80 тыс. в Европе, а ведь есть еще и другие страны. В России в 2008 г. выявлено 18 238 больных, тогда как в 1999 г. – около 13 тыс. т. е. можно видеть существенное увеличение заболеваемости. К сожалению, достаточно высока и смертность – более 8 тыс. случаев в год, несмотря на определенные успехи в ранней диагностике и лечении этой патологии.

– Каковы были предпосылки для создания таргетных препаратов?

– М. В. Григорьева: Создание совершенно нового направления в онкологии стало возможным благодаря ряду теоретических исследований, проводившихся еще в 70-е годы прошлого столетия. В 1971 г. J. Folkman описал явление онкогенеза в онкологии. Опухоль в процессе своего роста нуждается в собственной сосудистой сети. Достигнув размера 1–2 мм в диаметре, она уже не может развиваться без образования новых сосудов. В это время из совершенно неопасного для организма набора клеток она способна превратиться в систему клеток с возможностями инвазии и метастазирования. В результате образования новых сосудов увеличение числа опухолевых клеток принимает экспоненциальный характер, что приводит к быстрому росту опухоли.

– И. Г. Русаков: Для самой опухоли неоангиогенез является «положительным» моментом, так как обеспечивает ее существование и развитие, но для организма в целом он губителен.

– М. В. Григорьева: Важнейшую роль в неоангиогенезе играет пролиферация эндотелиальных клеток. Для ее развития большое значение имеет наличие факторов роста эндотелия сосудов (VEGFR). Создание препаратов, мишенью действия которых служат VEGFR, может существенно затормозить рост опухоли, и это действие будет тем более активным, чем больше факторов этого семейства будет инактивировано.

– И. Г. Русаков: В тех же 70-х годах прошлого столетия был описан механизм регуляции клеточной пролиферации. Его суть заключается в том, что рост опухоли начинается после мутации небольшого числа генов (онкогенов), участвующих в регуляции деления клеток.

– М. В. Григорьева: Таким образом, появились принципиально новые мишени для создания противоопухолевых препаратов. Эти препараты так и называют – таргетные (целевые).

– Каков механизм действия Сутента?

– И. Г. Русаков: Сутент одновременно ингибирует ряд рецепторов тирозинкиназ: 3 факторов роста эндотелия сосудов (VEGFR–1, 2, 3), рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR), рецептора фактора стволовых клеток (SCF), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF–1R) и рецептора нейротрофического глиального фактора (RET). Таким образом, уже чисто теоретически этот препарат должен влиять и на опухолевый ангиогенез, и на пролиферацию опухолевых клеток.

– Проводились ли сравнительные исследования Сутента и Интерферона (ИФ)?

– И. Г. Русаков: Да, проводились. Примером может служить исследование III фазы клинических испытаний, в ходе которых провели сравнение Сутента с иммунотерапией – введением интерферона альфа, «золотым стандартом» лечения метастатического РП. Препараты назначались в качестве 1-й линии терапии. В исследование были включены пациенты со светлоклеточной формой опухоли. Большая часть больных относилась к группам благоприятного или промежуточного прогноза. Основным критерием оценки эффективности служила выживаемость без прогрессирования (ВБП), дополнительными – общая выживаемость, частота ответа на лечение, профиль безопасности. Медиана ВБП при лечении сунитинибом составила 11 мес, а ИФ – 5 мес. Причем этот показатель существенно меняется в зависимости от группы прогноза заболевания. Прогностическая группа для конкретного пациента определяется на основании клинических критериев, к которым относятся уровень гемоглобина, концентрация скорректированного кальция, уровень лактатдегидрогеназы, статус больного по шкале Карновского, время от постановки диагноза до начала терапии. Таким образом, в группе пациентов с благоприятным прогнозом, получавших сунитиниб, медиана ВБП составила 15 мес, в группах промежуточного и неблагоприятного прогноза — 11 и 4 мес соответственно. Ввиду прогрессирования заболевания на фоне цитокиновой терапии 25 пациентов, получавших ИФ, по соображениям гуманности в рамках исследования были переведены в группу сунитиниба.

– Как оценивается эффективность Сутента — общая выживаемость, увеличение продолжительности жизни?

– И. Г. Русаков: При первичном анализе продолжительности жизни больных в группе Сутента общая выживаемость составила 26,4 мес, а в группе ИФ – 21,8 мес. Однако после исключения из анализа больных, получавших ввиду прогрессирования последующие линии терапии (в том числе таргетные препараты), эта разница увеличилась и составила 28,1 мес для Сутента и 14,1 мес для ИФ. Эти различия статистически достоверны.

– Какова токсичность при лечении Сутентом?

– М. В. Григорьева: Таргетная терапия направлена на предотвращение размножения опухолевых клеток, поэтому токсическое действие на быстро делящиеся здоровые клетки организма (клетки крови, эпителия желудочнокишечного тракта и кожи) меньше, чем при цитотоксической терапии.

– И. Г. Русаков: Частота тяжелых побочных эффектов (токсичность III–IVстепени) была относительно невысокой. Отмечены нейтропения, тромбоцитопения (8–12%), расстройства функций пищеварения (повышение уровня амилазы, диарея). Поражение эпителия кожи проявляется в виде ладонно-подошвенного синдрома — до 5%. У некоторых больных (8%) отмечена гипертензия. Большая часть осложнений легко купируется, однако в ряде случаев приходится снижать дозы препарата.

– Какова продолжительность терапии, какие дозировки применяются?

– М. В. Григорьева: Стандартным считается назначение препарата в дозе 50 мг/сут – 4 нед приема препарата и 2 нед – перерыв. В случае появления серьезных осложнений дозу можно снизить до 37,5 и даже 25 мг. Дальнейшее снижение дозы бессмысленно.

– Имеет ли значение гистологический тип опухоли?

– И. Г. Русаков: Сегодня мы с большой уверенностью можем ответить на Ваш вопрос потому, что препарат эффективен не только при светлоклеточном РП, но и при других гистологических формах (папиллярной, хромофобной) с худшими прогностическими признаками. Показана эффективность препарата и при наличии метастазов в головной мозг.

– Сочетается ли химиотерапия с таргетными препаратами, в частности с Сутентом?

– М. В. Григорьева: Исходя из механизма действия цитостатических агентов и отсутствием чувствительности к ним РП, вряд ли их сочетание с таргетными препаратами будет эффективным.

– И. Г. Русаков: Другое дело – сочетание таргетных препаратов с похожим, но несколько отличающимся механизмом действия. Одновременное воздействие на разные мишени может повысить эффект лечения. В прошлом году Feldman и соавт. оценили возможность сочетания и профиль безопасности комбинации Сутента и бевацизумаба. Схема оказалась слишком токсичной, но перспектива прослеживается.

– М. В. Григорьева: Если сложно сочетать препараты, то вырисовывается возможность последовательного применения различных антиангиогенных агентов. Так Rini и соавт. показали, что у 16% больных клинический эффект был отмечен при применении Сутента с ранее доказанной рефрактерностью к бевацизумабу. Акситиниб оказался эффективным после неудач с применением сорафениба. De Lorenzo считает последовательность Сутент (сунитиниб) — сорафениб стандартным вариантом лечения. Сейчас продолжается III фаза исследования (SWITCH), в ходе которого определяется целесообразность использования оптимальной последовательности этих 2 ингибиторов тирозинкиназы.

– Могут ли быть использованы другие варианты лечения РП совместно с Сутентом?

– И. Г. Русаков: Конечно, если мы получим значительный ответ при лечении метастатического РП и у пациента после проведенной лекарственной терапии останутся только единичные остаточные опухолевые очаги, то возможны различные варианты хирургического лечения. Это может быть удаление первичной опухоли (нефрэктомия), хотя изначально процесс мог представляться нерезектабельным; в зависимости от локализации метастазов возможна резекция легких, печени, костной ткани и др. От степени радикальности таких циторедуктивных вмешательств в дальнейшем зависит решение вопроса о повторном назначении препарата.

– Можно ли использовать Сутент для профилактики развития метастазов после удаления первичной опухоли у пациентов с высоким риском метастазирования?

– И. Г. Русаков: Конечно, больные с высоким риском прогрессирования опухолевого процесса после хирургической операции, казалось бы, обязательно должны получать дополнительную терапию для предотвращения развития рецидива или метастазов. Об этом может идти речь при опухолях больших размеров, при опухолях с низкой дифференцировкой и опухолях неблагоприятной гистологической формы, при поражении лимфатических узлов, удаленных солитарных и единичных метастазах. Исследования по изучению применения ИФ с этой целью не позволили рекомендовать этот вариант для клинического использования. В настоящее время проводятся 3 крупных международных исследования: с применением Сутента и сорафениба в сравнении с плацебо (ЕCOG E2805), сорафениба с различной длительностью лечения и плацебо (SORCE) и исследование Сутента и плацебо (S–TRAC). По мере изучения и подведения хотя бы предварительных итогов можно будет говорить и об адъюватной терапии РП.

– Снижается ли эффективность Сутента без циторедуктивной нефрэктомии?

– И. Г. Русаков: Вопрос о целесообразности использования препарата в неоадьювантном режиме остается открытым. Robert и соавт. сообщили о полной ремиссии опухоли после терапии Сутентом при распространенном процессе с инвазией в полую вену. Karakiewiez с коллегами наблюдал значительное уменьшение опухоли и опухолевого тромба, что сделало реальным хирургическое лечение изначально, казалось бы, нерезектабельного процесса. Для решения вопроса о более широком внедрении неоадъювантной терапии Сутентом нужны крупномасштабные проспективные исследования. Вполне возможно, что широкое применение Сутента и других таргетных препаратов в онкологической практике будет способствовать коренному изменению стратегии и тактики лечения не только метастатического, но и местно-распространенного РП.

– Может ли препарат быть доступен нашим больным? Он ведь достаточно дорогой?

– И. Г. Русаков: В 2007 г. E. Remak и соавт. используя материалы международного рандомизированного исследования по сравнительной эффективности Сутента и ИФ, провели экономический анализ терапии в каждой из групп с учетом стоимости основных препаратов, симптоматического лечения, клиниколабораторных тестов, амбулаторных консультаций врачей и госпитализаций. Оказалось, что в случае 5и 10-летней терапии использование сунитиниба в качестве препарата 1-й линии экономически более оправдано, чем применение ИФ. Думаю, что он должен быть доступен для всех, кто в нем нуждается.

– Появились ли новые данные о применении Сутента у пациентов с другими локализациями рака?

– М. В. Григорьева: Практически одновременно с регистрацией Сутента для терапии РП препарат был зарегистрирован и для лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта; доказана его эффективность при раке молочной железы, нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы (в настоящее время идет регистрация препарата по данным показаниям). Изучается эффективность Сутента при раке предстательной железы, раке легкого, опухолях головного мозга. Думаю, что уже в ближайшее время спектр показаний для применения Сутента будет значительно расширен.