МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Я победила болезнь

Онкология — лечение опухолей — Рopmed. ru — 2008

Начну я свой рассказ с того, что расскажу, кем я работаю. Я по образованию врач и работаю гинекологом. По роду своей деятельности сталкиваюсь с разными случаями и запущенными и не очень. Также нозологии встречаются разные: обычное воспаление не очень серьезное, заболевания инфекционного характера, а также более серьезные заболевания, например, онкология. Но рассказывать я буду вам не о каких то других случаях, а о себе, о своем случае. Скажу, только что этого я не ожидала, да и можно ли такое ожидать.

Работа у меня насыщенная, времени заниматься собой не остается ни минуточки. Я только поэтому в свои тридцать лет до сих пор одна. Некогда было искать свою половинку. Вот поэтому, наверное, я и не сразу заметила у себя в левой молочной железе образование примерно сантиметра три в диаметре. Оно меня особо не беспокоило и не болело, сильно не мешало, поэтому я не сразу стала бить тревогу по этому поводу, а, казалось бы, что сама врач должна была сразу обратиться за помощью к специалисту. Но что-то я не очень беспокоилась о своем здоровье.

Но когда образование начало увеличиваться, я забеспокоилась и обратилась все-таки к специалисту. Меня посмотрели и направили в специализированную больницу, для более полного обследования. Там после всех осмотров мне поставили не утешительный диагноз: рак молочной железы второй стадии. Я, конечно же, пребывала в шоке. Винила себя за невежество, за не наблюдательность, за свою безграмотность.

Мне назначили дату оперативного вмешательства. Объяснили, что нужно сделать до операции и как подготовиться, а главное собраться с мыслями и подготовиться морально. А если нужно то обратиться к психологу, для подготовки психологического фона. Я все сделала, как мне посоветовали, и обратилась к психологу. Она мне очень помогла. Я посмотрела на эту проблему с другой стороны, поняла, что жизнь не кончена, она просто перешла в другой рубеж. Жизнь стала, другая и мне нужно будет менять свои привычки, теперь придется учиться жить с этим.

В первую очередь нужно будет отказаться от всего, что я люблю это бани, сауны, жаркие страны. Также нужно отказаться от жирной, жареной, копченой пищи. Еще полезно будет перейти на более подвижный, здоровый образ жизни. Ну, естественно никакого солярия и загорать тоже нельзя, а нужно как можно лучше закрываться от палящего солнца летом. Одним словом нужно беречь свое здоровье как зеницу ока! Мне не все понравилось из ее рекомендаций, но делать нечего надо учиться жить в новом качестве.

Операцию мне сделали рано утром. Я очень нервничала и поэтому боялась вдруг, что-то пойдет не так, вдруг напутают что-нибудь. Но мой лечащий врач уверил меня, что мои переживания, уместны, но не стоит так нервничать. Все сделают лучшим образом, посмотрят во время операции какой объем лучше сделать, как обширно будет оперативное вмешательство. Если же там будут метастазы, то придется удалять всю молочную железу, а если метастазов не будет, то можно будет ограничиться одним или двумя сегментами молочной железы.

Когда я пришла в себя после оперативного вмешательства, то мне сказали, что, к сожалению, пришлось удалить всю молочную железу, так как выявили метастазы в лимфатических узлах. Но мне предложили сделать повторное оперативное вмешательство по поводу пластики молочной железы, спустя некоторое время после этой операции. Я возражать не стала, так как они специалисты в своем деле и наверняка знают, что так будет лучше.

Период реабилитации проходил очень тяжело, я долго находилась на больничном листе, мне было очень трудно смириться со своим телом, я долго привыкала к нему. И именно в этот период жизни я встретила человека, который полюбил, меня не смотря на то, что я была не полноценна как женщина, его чувства были выше этого. Мы остались вместе и мы не расстаемся до сих пор, у нас прекрасная дочь. А болезнь я победила и пока она не напоминает о себе. Я постоянно наблюдаюсь у докторов, которые меня оперировали, и пока все идет хорошо, у меня стойкая ремиссия, болезнь на время отступила. В конце я хочу призвать вас лучше относиться к своему самочувствию, работа это хорошо, но здоровье все-таки лучше.

Стадии рака молочной железы: система классификации TNM

Классификации рака по стадиям позволяет оценить распространенность онкологического процесса в организме. С ее помощью можно узнать, является ли рак инвазивным или неинвазивным, какие размеры опухоли, сколько близлежащих к ней лимфатических узлов вовлечены в процесс, а также, является ли рак метастатическим (перекинулся ли он на другие органы). Как и для других раков, классификация рака молочной железы по стадиям и системе TNM – важный фактор в определении прогноза и вариантов лечения.

Читайте в этой статье

Стадии ракового процессы

Стадирование ракового заболевания представляет собой процесс выяснения, как далеко распространился рак. Подтверждение морфологического диагноза происходит, когда патологоанатом обнаруживает злокачественные клетки в материале ткани из опухоли, полученном в результате биопсии.

Поэтому после установления диагноза, в зависимости от результатов предварительных медицинских обследований и биопсии, онколог рекомендует пациентке пройти определенную совокупность исследований. Они могут в себя включать:

рентген грудной клетки; маммографию обеих молочных желез; сканирование костей; компьютерную томографию (КТ); магнитно-резонансную томографию (МРТ); позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Их еще называют методами медицинской визуализации.

Чаще всего в своей работе врачи пользуются системой классификации рака молочной железы по TNM. Под этими буквами скрываются: tumor (опухоль), node (лимфатический узел), metastasis (метастаз). Этот способ стадирования позволяет узнать о размере опухоли, распространении злокачественного процесса на близлежащие лимфатические узлы и присутствии метастазов (перешел ли рак на другие части тела).

Ранний, местно-распространенный и вторичный (метастатический) рак молочной железы

Существует классификация рака молочной железы по стадиям: 1, 2, 3 и 4, которые, судя из последовательной нумерации и слова “стадия”, подразумевают этапность протекания заболевания. Вначале возникает начальный или ранний рак (первая стадия), затем, если его не лечить, он пройдет второй, третий и заключительный (терминальный) этап своего развития.

Ранний и местно-распространенный

Упрощенный вариант этой классификации делит рак молочной железы на:

Ранний. Означает, что опухоль не распространилась за пределы этого органа, нет поражения злокачественными клетками лимфатических узлов подмышечной области. Таким образом, рак локализуется (находится) только в приделах тканей грудной железы. Местно-распространенный. Подразумевает, что рак не распространился на другие органы, но он уже:

больше, чем 5 см в диаметре; распространился на кожу или мышцы; присутствует в лимфатических узлах подмышечной области.

Вторичный (метастатический)

Или 4-ая стадия рака молочной железы. Это означает, что злокачественные клетки вышли за пределы органа своего первичного возникновения, и их можно обнаружить в других органах, таких как печень, кости, легкие и др.

Стадии рака груди

Что такое классификация TNM

Классификация рака молочной железы по стадиям не отражает “наглядно” распространенность онкологического процесса. Поэтому онкологи в своей работе чаще пользуются системой TNM, которая представляет собой стандартизированный способ обобщения полученной информации о том, как далеко рак продвинулся. TNM классификация учитывает размер опухоли (Т), распространение ее на регионарные лимфатические узлы (лимфатические узлы, расположенные в подмышечной области — N), есть ли отдаленные метастазы (М).

Клинические данные, на которых будет обосновываться эта классификация, собираются при проведении физического осмотра, биопсии и медицинской визуализации (УЗИ, маммография, КТ и прочие). При написании диагноза к буквам T, N, M добавляют критерий “с” (clinic). Если помимо вышеперечисленных тестов в постановке диагноза участвуют данные, полученные после операции, то перед буквами ставится “p” (pathology). Как можно предположить, диагноз с критерием “p” более точный, так как получен после осмотра патологоанатом удаленной груди и близлежащих лимфатических узлов.

Ниже приводится упрощенное описание стадирования по системе TNM для рака молочной железы.

Современные подходы к лечению метастатического рака молочной железы

Недостаточная активность программ раннего выявления рака молочной железы и малая информированность населения приводят к тому, что в России часто заболевание диагностируется, когда процесс приобретает местно-распространенный или метастатический характер. К сожалению, на сегодняшний день Метастатический рак молочной железы (МРМЖ) по-прежнему остается неизлечимым заболеванием. Средняя продолжительность жизни с момента выявления метастазов составляет 2—3,5 года, 25—35% пациенток живут более 5 лет и только 10% — свыше 10 лет. Поэтому основной задачей лечения диссеминированных форм рака молочной железы являются продление жизни и максимально длительное сохранение ее качества. Как нам кажется, современные подходы к лечению позволили значительно продвинуться в сторону реализации этих целей.

На сегодняшний день достигнут значительный прогресс в молекулярной биологии и развитии биотехнологий. Это позволило установить механизмы контроля клеточного деления и клеточной смерти, выявить белки, участвующие в канцерогенезе, благодаря чему специалисты получили дополнительную информацию о поведении опухоли, включая скорость ее роста, способность к инвазии и метастазированию, устойчивость к химиопрепаратам. За последнее десятилетие внедрены в практику новые эффективные цитостатики и разработаны новые режимы терапии. Все это дало возможность прогнозирования течения болезни и выбора обоснованной, индивидуализированной терапии рака молочной железы. Если еще 15 лет назад средняя продолжительность жизни при МРМЖ составляла 12-24 мес, то к 2005 г. она увеличилась до 24-32 мес. Широкий выбор цитостатиков и режимов химиотерапии позволил эффективно проводить не только I, но и II, III и т. д. линии лечения, что значительно увеличило период до появления симптомов заболевания, приводящих к ухудшению качества жизни.

Достигнутые успехи позволяют на сегодняшний день рассматривать МРМЖ как хроническую болезнь, протекающую с периодическими обострениями, требующими того или иного вида лечения, и медленным постепенным ухудшением от обострения к обострению.

Понятие «Метастатический/рецидивный (диссеминированный, распространенный) рак молочной железы» объединяет первично-метастатический рак молочной железы и прогрессирование заболевания после ранее проведенного радикального лечения (местные рецидивы и/или развитие отдаленных метастазов).

Подходы к лечению больных МРМЖ несколько различаются. Так, пациенты только с местным рецидивом в первую очередь подлежат хирургическому лечению — мастэктомии в случае ранее выполненной сохранной операции или иссечению рецидива в случае ранее выполненной мастэктомии. После хирургического этапа необходимо по возможности провести лучевую терапию на область имевшегося рецидива и назначить системную эндокрино — или химиотерапию. При системном метастатическом поражении, первичном или после ранее проведенного радикального лечения основным, а зачастую и единственным методом лечения является системная противоопухолевая терапия. При выборе I линии системного лечения МРМЖ следует придерживаться индивидуального подхода с учетом биологических особенностей опухоли, целью которого является достижение максимальной эффективности при минимальной токсичности терапии.

Учитывая, что одной из основных задач, стоящих перед врачом при терапии МРМЖ, является сохранение качества жизни, предпочтение отдается препаратам и режимам с наименьшей токсичностью. Снижение токсичности — одна из приоритетных задач, так как при лечении хронических заболеваний проводимая терапия не должна сама по себе значительно ухудшать качество жизни пациента. Поэтому при наличии показаний предпочтительной I линией терапии в настоящее время считается эндокринотерапия. Обязательным условием для использования в качестве I линии эндокринотерапии является положительный уровень рецепторов эстрогена (РЭ+) и/или прогестерона (РП+) в опухоли. Учитывая, что эффект эндокринотерапии обычно развивается медленнее, ее проведение возможно при условии, что проявления болезни непосредственно не угрожают жизни пациента и/или не требуют достижения быстрого эффекта — метастазы в кости, и/или мягкие ткани, и/или лимфатические узлы. Также к этой группе можно отнести и больных с асимптоматичным висцеральным поражением, например метастазами в легкие и единичными небольшими метастазами в печень. Следует помнить, что непосредственная эффективность I линии эндокринотерапии не уступает таковой при использовании химиопрепаратов, а в некоторых случаях даже может превышать ее (что обусловлено меньшей чувствительностью некоторых рецепторпозитивных опухолей к химиотерапии).

Выбор препаратов для гормонотерапии основывается на менструальном статусе больной (пременопауза, постменопауза), адьювантной гормонотерапии в анамнезе и длительности периода между ее окончанием и прогрессированием заболевания.

На основании данных, полученных в большом числе исследований, было показано, что для женщин в постменопаузе, которые ранее не получали антиэстрогены или их прием был завершен более 12 мес назад, в I линии терапии МРМЖ могут быть назначены как тамоксифен, так и ингибиторы ароматазы (анастрозол или летрозол). Хотя следует отметить, что в большинстве исследований было показано преимущество назначения в подобной ситуации ингибиторов ароматазы. У больных, которые в течение последних 12 мес получали антиэстрогены (например, в качестве адьювантной терапии), предпочтительной I линией терапии МРМЖ будут селективные ингибиторы ароматазы [1—7].

Для женщин в пременопаузе, которые в течение последних 12 мес получали антиэстрогены, предпочтительным считается выключение функции яичников (хирургическим, лучевым или медикаментозным методом) с дальнейшим назначением ингибиторов ароматазы или других препаратов эндокринотерапии II линии. Для больных в пременопаузе, ранее не получавших антиэстрогены, по-прежнему оптимальным выбором I линии эндокринотерапии являются антиэстрогены с выключением функции яичников или без него [8].Назначение эндокринотерапии в качестве I линии МРМЖ (с учетом вышеперечисленных рекомендаций) позволяет не только добиться непосредственного эффекта (сокращение размеров опухоли), но и, что, на наш взгляд, более важно, длительное время сохранять удовлетворительное качество жизни (не испытывая побочных эффектов химиотерапии) при адекватном контроле над болезнью.

При прогрессировании болезни на фоне эндокринотерапии I линии выбор дальнейшей тактики лечения зависит от длительности эффекта на фоне терапии I линии и выраженности прогрессирования. При появлении симптоматичных висцеральных метастазов или прогрессировании менее чем через 6 мес (по данным некоторых авторов, менее чем через 4 мес) после начала эндокринотерапии I линии требуется назначение химиотерапии.

В случае, если выраженность прогрессирования невелика, рекомендуется продолжать гормонотерапию с использованием препаратов, ранее не применявшихся у данной больной. У больных в постменопаузе возможно назначение в качестве II линии эндокринотерапии селективных нестероидных ингибиторов ароматазы (анастрозол или летрозол), стероидных ингибиторов ароматазы (экземестан), истинного антиэстрогена (фулвестрант). Возможно назначение и прогестинов, андрогенов или эстрогенов, однако в связи с большим количеством побочных эффектов данные препараты используются редко. Для женщин в пременопаузе обязательными считаются выключение функции яичников любым из имеющихся методов (если это не было выполнено ранее) и дальнейшее ведение их как постменопаузальных.

Ингибиторы ароматазы уже достаточно давно используются в России и не требуют дополнительного описания, в связи с чем мы более подробно остановимся на недавно зарегистрированном препарате фазлодексе (фулвестрант). Фулвестрант представляет собой новый антиэстроген, относящийся к группе SERD (selective estrogen receptor down-regulator). В отличие от ранее использовавшихся антиэстрогенов (тамоксифен и др.), фазлодекс не только связывает, блокирует, но и разрушает рецепторы эстрогенов. Кроме того, препарат не имеет агонистических эстрогеновых эффектов и способен отложить развитие резистентности.

При сравнительном изучении фазлодекса и тамоксифена в I линии эндокринотерапии у больных МРМЖ с РЭ+ и/или РП+ или неизвестными рецепторами была показана сходная их эффективность. Не было выявлено различий в частоте достижения объективного эффекта (полная ремиссия — ПР + частичная ремиссия —ЧР + стабилизация > 6 мес): 57,1% в группе фазлодекса и 62,7% в группе тамоксифена. Среднее время до прогрессирования составило 8,2 и 8,3 мес соответственно (данные приведены для группы больных с известными положительными уровнями РЭ/РП) [9].

В исследовании J. F. Robertson и соавт. [10] было показано, что лечебный эффект фазлодекса и тамоксифена сохраняется при их перекрестном применении: объективный эффект (ПР + ЧР + стабилизация > 6 мес) при терапии фазлодексом после прогрессирования на тамоксифене был достигнут у 56,8% больных, а при терапии тамоксифеном после прогрессирования на фазлодексе — у 65,8% больных. При сравнительном изучении эффективности фазлодекса и аримидекса во II линии эндокринотерапии (после прогрессирования на фоне терапии тамоксифеном) не было отмечено значимых различий в частоте достижения ПР + ЧР (19,2% при терапии фазлодексом против 16,5% при терапии аримидексом), ПР + ЧР + стабилизация > 6 мес (43,5% против 40,8% соответственно), времени до прогрессирования (5,5 мес в группе фазлодекса и 4,1 мес в группе аримидекса) и общей выживаемости. Также было показано, что время до значительной регрессии опухоли не различалось в двух терапевтических группах: при терапии фазлодексом оно составило 3,1 мес, а при терапии аримидексом — 2,9 мес. При дополнительном анализе было показано, что при достижении эффекта у больных, получавших фазлодекс, отмечалось более длительное время до прогрессирования по сравнению с больными, получавшими аримидекс (различия статистически достоверны; р < 0,01).

При анализе эффективности фазлодекса и аримидекса в отношении висцеральных метастазов (в печень и/или легкие) было установлено, что у больных только с висцеральными метастазами, получавших фазлодекс, чаще по сравнению с больными, получавшими аримидекс, отмечался объективный эффект — 49,3 и 41,9% соответственно. Достигнутый эффект у больных в группе фазлодекса сохранялся более длительное время [11].При сопоставлении эффективности фазлодекса, летрозола и экземестана во II линии эндокринотерапии при прогрессировании на фоне тамоксифена было показано, что частота достижения объективного эффекта (ПР + ЧР + стабилизация > 6 мес) в группе фазлодекса была несколько выше, чем в 3 группах летрозола и экземестана: 43,5; 34,5 и 37,4% соответственно. Среднее время до прогрессирования у больных, получавших фазлодекс и летрозол, было одинаковым (5,5 и 5,6 мес соответственно) и существенно больше по сравнению с группой, получавшей экземестан (4,7 мес) [12]. Проведенные исследования показали хорошую переносимость фазлодекса. Наиболее часто встречающимися побочными явлениями были приливы (примерно у 20% больных) и различные диспепсические явления (примерно у 40% больных). Тромбоэмболические осложнения отмечались редко (менее чем у 5% больных), артралгии — лишь у 5% больных (значительно реже по сравнению с аримидексом). Местные реакции в области инъекции наблюдались у 7% больных после 1-й инъекции и лишь у 1% при последующих введениях.

Полученные результаты показали, что применение фазлодекса позволяет увеличить время до начала химиотерапии и сохранить хорошее качество жизни больных. Способ, режим применения (внутримышечное введение 5 мл готового раствора 1 раз в месяц) и хорошая переносимость фазлодекса позволяют больным не помнить о болезни ежедневно, что наблюдается при приеме таблетированных препаратов. В настоящее время устоявшееся мнение о том, что I линией лечения МРМЖ должна быть химиотерапия, кардинально изменилось. Для большинства больных с рецепторпозитивными опухолями истинной I линией лечения (а зачастую II и III линией) должна быть гормонотерапия, полностью отвечающая представлениям о наиболее адекватном лечении этого заболевания.

Кому показана химиотерапия в качестве I линии? В первую очередь больным, чьи опухоли не имеют РЭ и/или РП. Больным, у которых, несмотря на положительный уровень РЭ/РП, наблюдаются бурное прогрессирование болезни или симптоматичные висцеральные метастазы, также необходимо проводить химиотерапию + препараты направленного действия (эндокринотерапия этой группе больных может быть назначена только в сочетании с химиотерапией или при достижении длительной ремиссии на фоне химиотерапии).Также назначение химиотерапии показано пациентам, исчерпавшим возможности эндокринотерапии (прогрессирование после нескольких линий успешной эндокринотерапии).

Выбор препаратов для I линии химиотерапии МРМЖ является сложной задачей. Он зависит от множества факторов, к наиболее важным из которых следует отнести Her-2-статус опухоли, общее состояние больной (статус по ECOG), распространенность процесса. Не решенной до конца является и проблема выбора между монотерапией и комбинацией цитостатиков. Так, ряд исследователей демонстрируют преимущества комбинаций химиопрепаратов, в то время как другие показывают увеличение общей выживаемости при последовательном назначении химиопрепаратов в монотерапии.

Согласно рекомендациям NCCN 2005 г. в качестве монотерапии могут использоваться следующие препараты: доксорубицин, эпирубицин, липосомальный доксорубицин, капецитабин, винорелбин, гемцитабин, таксаны паклитаксел и доцетаксел, а также новая форма альбуминсвязанного паклитаксела абраксан. Согласно рекомендациям Европейской организации по исследованию и лечению рака для принятия решения о выборе I линии химиотерапии МРМЖ необходимыми являются сведения об использовании антрациклинов в адъювантном режиме. Если антрациклины не применялись, то лечение больных можно начинать с монотерапии антрациклинами или антрациклинсодержащих режимов (доксорубицин или эпирубицин, доксорубицин/эпирубицин + циклофосфамид + 5-фтору-рацил, доксорубицин + доцетаксел/паклитаксел). Однако использование антрациклинов связано с риском развития кардиотоксичности, а также резистентности к химиопрепаратам, и тенденцией последних лет стало изучение в качестве I линии терапии МРМЖ комбинаций, не содержащих антрациклинов.

Такие препараты, как гемцитабин (гемзар), капецитабин (кселода), винорелбин (навельбин), привлекают особое внимание врачей в связи с благоприятным токсическим профилем, что позволяет более успешно решать одну из главных задач при лечении МРМЖ — сохранение качества жизни. У 23—42% больных МРМЖ гемцитабин в качестве монотерапии позволяет получить ремиссии при использовании его даже в качестве II—III линии лечения. Хорошая переносимость гемцитабина делает его привлекательным для изучения в комбинации с другими цитостатическими агентами. Первые результаты, полученные при изучении комбинации гемцитабина с доцетакселом, винорелбином, капецитабином в исследованиях II фазы, дали основание для проведения в настоящее время больших много-центровых рандомизированных исследований III фазы при МРМЖ в I линии лечения. На основании уже завершенных исследований гемцитабин в комбинации с паклитакселом рекомендован в качестве I линии лечения МРМЖ [13].

Капецитабин — пероральный фторпиримидин, представляющий собой пролекарство, которое в процессе метаболизма под действием тимидинфосфорилазы непосредственно в опухолевой клетке превращается в активный метаболит — 5-фторурацил. Известно, что активность тимидинфосфорилазы в клетках рака молочной железы значительно выше, чем в клетках большинства нормальных тканей организма.

При сопоставлении эффективности капецитабина с «золотым стандартом» II линии лечения МРМЖ, резистентного к антрациклинам, — паклитакселом было показано преимущество капецитабина в отношении непосредственной эффективности (36 и 26%) при сопоставимой длительности ремиссии (3 и 3,1 мес) и общей выживаемости (7,6 и 9,4 мес соответственно). Следует отметить, что в группе капецитабина оказался более благоприятным токсический профиль. Применение капецитабина чаще приводило к улучшению качества жизни больных в процессе лечения [14].В предклинических исследованиях было показано, что доцетаксел повышает активность тимидинфосфорилазы в опухолевых клетках, следовательно, способен повысить эффективность капецитабина. В исследованиях II и III фазы было показано преимущество комбинации капецитабина с доцетакселом перед монотерапией доцетакселом во II линии лечения в отношении как непосредственной эффективности (42 и 30% соответственно), так и среднего времени до прогрессирования (6,1 и 4,2 мес; р=0,0001) и общей выживаемости (14,5 и 11,5 мес) [15]. Комбинация капецитабина с доцетакселом рекомендована в качестве стандарта II линии лечения больных МРМЖ (при резистентности к антрациклинам). В настоящее время капецитабин также разрешен для самостоятельного применения у пациентов с МРМЖ при резистентности к антрациклинам и таксанам (III линия лечения), причем даже в этой ситуации удается добиться успеха у 29% больных, а длительность ремиссии составляет 4,6 мес [16].

Интересными представляются результаты, полученные при сравнении эффективности капецитабина и комбинации CMF (циклофосфан + метотрексат + 5-фторурацил) в I линии химиотерапии МРМЖ у пожилых (старше 55 лет) больных. Медиана возраста больных составила 70 лет. Длительность ремиссии и общая выживаемость между группами существенно не различались, однако лечебный эффект в группе монотерапии капецитабином составил 30%, в то время как в группе CMF — всего 16%. Таким образом, монотерапия пероральным препаратом оказалась более эффективной, чем комбинированная терапия, требующая внутривенных введений. Это важно, учитывая возрастную группу больных, включенных в исследование, и возможность амбулаторного ведения этих пациентов [17].

Эффективность винорелбина в монотерапии МРМЖ достаточно высока и составляет, по данным разных авторов, 41—60% в I линии и 25—40% во II линии. Являясь высокоэффективным и малотоксичным препаратом, винорелбин нашел широкое применение в лечении прежде всего пожилых больных, а также больных, которым противопоказаны антрациклины. Из множества возможных комбинаций с другими цитостатиками наиболее интересной и многообещающей является комбинация винорелбина с капе — в цитабином. В I линии лечения МРМЖ даже у пожилых пациентов (средний возраст старше 65 лет) при незначительной токсичности (преимущественно гематологической) данная комбинация позволяет добиться непосредственного эффекта у 48—53% при среднем времени до прогрессирования 4,5—5,3 мес [18].Эта же комбинация (винорелбин + капецитабин) во II линии химиотерапии МРМЖ у резистентных к антрациклинам больных позволила добиться эффекта у 52—55%, время до прогрессирования составило 8 мес, а общая выживаемость этих больных — 19,2 мес [19]. Данная комбинация вызывает дополнительный интерес в связи с тем, что в ближайшее время будет зарегистрирована пероральная форма винорелбина, что даст возможность проведения полностью пероральной, а значит, амбулаторной химиотерапии с высокой непосредственной эффективностью.

Как было сказано выше, в настоящее время Her-2-статус является важнейшим фактором привыборе адекватного режима I линии терапии МРМЖ. Это обусловлено данными новейших исследований, свидетельствующими о возможности улучшения отдаленных результатов лечения больных с Her-2-позитивными опухолями при использовании целевой терапии трастузумабом.

Учитывая, что гиперэкспрессия Her-2/neu в ткани рака молочной железы сочетается с более частой резистентностью к химиотерапии и эндокринотерапии, снижением выживаемости, определение Her-2-статуса стало обязательным у всех больных раком молочной железы. Определение гиперэкспрессии Her-2/neu должно проводиться иммуногистохимическим (ИГХ) и/или FISH-методом (флюоресцентная in situ гибридизация). Кандидатами для терапии герцептином являются больные, оцененные по данным ИГХ-метода как 3+ или FISH+ больные. При оценке опухоли по данным ИГХ-метода как 2+ необходимо подтверждение гиперэкспрессии Her-2/neu FISH-методом.

Герцептин (трастузумаб) — моноклональные антитела, которые с высокой степенью избирательности связываются с внеклеточной частью рецептора Her-2/neu, при этом подавляется пролиферация опухолевых клеток, гиперэкспрессирующих Her-2/neu. Кроме прямого антипролиферативного действия герцептин способен вызывать уничтожение опухолевых клеток за счет реакции антителозависимой клеточной цитотоксичности. Герцептин является ярким представителем класса целевых препаратов (target thera-3), так как воздействует на мишень, являющуюся критической для опухолевых клеток и безразличную для большинства нормальных клеток организма. При МРМЖ герцептин эффективен как в монотерапии (в I линии лечения эффективность до 22—26%, длительность ремиссии до 10 мес, во II линии — 15—22% и до 9 мес соответственно), так и в комбинации с цитостатическими агентами. Использование герцептина позволяет увеличить время до прогрессирования и общую выживаемость больных с гиперэкспрессией Her-2/neu, а также преодолеть резистентность опухоли к цитостатическим препаратам [20, 21].При сопоставлении эффективности герцептина с паклитакселом во II линии лечения МРМЖ отмечена равноценная непосредственная эффективность (17 и 18% соответственно), однако продолжительность ремиссии при использовании герцептина в 2 раза выше таковой при терапии паклитакселом (9 и 4,5 мес соответственно).

Учитывая полученные данные о достоверном увеличении кардиотоксичности при использовании герцептина в комбинации с антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин), эти комбинации в настоящее время не рекомендованы для применения. При сравнительном изучении комбинации герцептина с паклитакселом и монотерапии паклитакселом было показано достоверное увеличение и непосредственной эффективности (49 и 17%), и времени до прогрессирования (7 и 3 мес), и, что наиболее важно, общей выживаемости (25 и 18 мес соответственно; р < 0,01) [22].

С учетом высокой эффективности комбинации герцептина с паклитакселом в 1998 г. в США и в 2000 г. в Европе именно этот режим был рекомендован в качестве I линии лечения больных с диссеминированным Her-2-позитивным раком молочной железы.

Схожие результаты в отношении непосредственной эффективности комбинации герцептина с доцетакселом — 1-я группа (общий ответ 61%) по сравнению с монотерапией доцетакселом — 2-я группа (общий ответ 36%) в качестве I линии лечения МРМЖ были получены в международном рандомизированном исследовании М77001. Время до прогрессирования в 1-й группе составило 10,6 мес, во 2-й группе — 6,1 мес. Медиана общей выживаемости в 1-й группе составила 27,7 мес, во 2-й группе — 18,3 мес. Комбинация герцептина с доцетакселом также рекомендована для использования в Европе в качестве I линии терапии МРМЖ с гиперэкспрессией Her-2/neu.

Одним из самых последних достижений в терапии МРМЖ является внедрение в практику другого целевого препарата — бевацизумаба (авастин) — гуманизированных моноклональных антител к сосудистому эндотелиальному фактору роста (VEGF). В исследованиях по сравнению эффективности паклитаксела и комбинации бевацизумаба с паклитакселом в I линии терапии МРМЖ было показано значимое увеличение не только времени до прогрессирования (6,1 и 11,4 мес соответственно; р < 0,001), но и общей выживаемости (соотношение рисков — HR = 0,674;р=0,01). Что очень важно, добавление бевацизумаба не приводит к значимому увеличению токсичности проводимого лечения, отмечалось незначительное увеличение частоты развития нейротоксичности III степени и слабости. Артериальная гипертензия, требующая назначения гипотензивных препаратов, отмечена в 15% случаев, тромбоэмболические осложнения, кровотечения и протеинурия III—IV степени наблюдались очень редко [27, 28]. Полученные данные об эффективности комбинации паклитаксела с бевацизумабом в I линии терапии МРМЖ позволяют рассматривать данный режим как альтернативу герцептинсодержащим схемам при лечении больных с Her-2-негативными опухолями. Согласно рекомендациям NCCN 2005 г. комбинации бевацизумаба (10 мг/кг, внутривенно каждые 2 нед) с паклитакселом (90 мг/м2, внутривенно, в 1, 8 и 15-й дни каждого 28-дневного цикла) отдается предпочтение при выборе терапии I линии метастатического Her-2-негативного рака молочной железы.

Особый интерес вызывает сочетание бевацизумаба с метрономной химиотерапией. Метрономная химиотерапия — это довольно новый подход к лечению, при котором цитостатики назначаются в очень небольшой дозе с определенной периодичностью. Базисными препаратами этого лечения являются таблетированные формы метотрексата и циклофсофамида. В отличие от стандартной химиотерапии, при которой мишенью является непосредственно опухолевая клетка, метрономная химиотерапия воздействует преимущественно на микроокружение опухоли, т. е. строму, эндотелий сосудов, имеющихся в опухоли. Так, в исследовании II фазы по сравнению эффективности и переносимости метрономной терапии (метотрексат по 2,5 мг 2 раза в сутки, per os, в 1-й и 2-й дни каждой недели + циклофосфамид 50 мг в сутки, per os, ежедневно) и комбинации метрономной химиотерапии с бевацизумабом (10 мг/кг внутривенно, каждые 2 нед) во II линии терапии МРМЖ набор пациентов в группу метрономной химиотерапии был прекращен в связи с получением впечатляющих результатов: общая эффективность в группе комбинированного лечения составила 29%, стабилизация болезни отмечена у 41% больных. Среднее время до прогрессирования у больных в группе метрономной терапии составила всего 2 мес, в то время как в группе комбинированного лечения — 5,5 мес. Комбинация метрономной химиотерапии и бевацизумаба хорошо переносится, не сопровождается стандартными для обычной химиотерапии побочными явлениями. Также не было отмечено различий в качестве жизни больных в обеих группах [29]. Исследования в данной области продолжаются.

Учитывая, что одной из важных задач, стоящих перед врачом при терапии МРМЖ, является сохранение качества жизни больной, следует помнить о необходимости применения препаратов поддерживающего лечения. Всем больным, имеющим метастазы в кости, особенно литические, необходимо помимо системной терапии (химио — и/или эндокринотерапия) назначать бисфосфонаты в комбинации с препаратами кальция и витамина D. Также у этих больных необходимо контролировать уровень креатинина в крови. На сегодняшний день в арсенале онкологов имеется большой выбор таких препаратов: зомета, бондронат, аредиа. Бисфосфонаты назначаются на регулярной основе 1 раз в месяц в виде внутривенной инфузии. В настоящее время готовится к регистрации в России таблетированная форма бондроната, что позволит упростить назначение этой крайне важной группы препаратов поддерживающего лечения.

Также при терапии МРМЖ необходимо помнить о поддержании адекватного уровня гемоглобина. Это позволит не только улучшить качество жизни пациентов, но и оптимизировать (соблюсти сроки и дозы входящих в режим препаратов) проводимую этим больным системную терапию. На сегодняшний день рекомендованными режимами назначения эритропоэтинов (эпрекс, рекормон) являются 10 000 МЕ 3 раза в неделю подкожно или 40 000 МЕ 1 раз в неделю подкожно. Следует помнить и о том, что течение МРМЖ может сопровождаться такими осложнениями, как патологические переломы костей, усиление болевого синдрома в костных метастазах, требующими проведения локального облучения и/или хирургического вмешательства. Накопление плеврита или асцита требует их эвакуации с проведением внутриполостной химиотерапии. При некоторых клинических ситуациях, например метастатическом поражении оболочек мозга, необходимо интратекальное введение цитостатиков. Активно изучается эффективность применения локорегионарной химиотерапии.

В заключение хотелось еще раз подчеркнуть, что взгляды и подходы к терапии МРМЖ за последние несколько лет претерпели существенные изменения. Эндокринотерапия, доказав свою высокую эффективность при минимальной токсичности, стала активно применятся на практике в качестве I линии лечения МРМЖ. Появились новые, удобные и простые в применении эффективные препараты с благоприятным спектром токсичности, что позволило значительно увеличить число больных, получающих лечение амбулаторно. Активно развивается новое направление противоопухолевой терапии — целевые (направленного действия) препараты, которые дают возможность не только улучшить непосредственную эффективность, но и впервые за несколько десятилетий увеличить выживаемость больных с диссеминированным метастатическим процессом. Все это позволяет лечить больных по принципам хронического заболевания, однако в надежде продлить им жизнь до появления новых препаратов.

Автор: Л. Г. Жукова ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН

«Вместе против рака. Врачам всех специальностей» №1, 2006 г.