Парциальная красноклеточная аплазия

В основе заболевания лежат как гуморальные, так и клеточные иммунные механизмы. Сыворотка больных угнетает эритропоэз в культуре нормальных клеток костного мозга. Хотя сывороточный фактор, угнетающий созревание эритроцитов, не установлен, полагают, что он вырабатывается T-лимфоцитами.

1. Клиническая картина. Сначала появляются одышка при физической нагрузке, утомляемость, головная боль. Вскоре анемия становится столь выраженной, что требует постоянных переливаний эритроцитарной массы. Поскольку парциальная красноклеточная аплазия может быть вторичной, в клинической картине могут преобладать симптомы основного заболевания. Чаще всего это тимома (иногда с миастенией), коллагенозы, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, хронический лимфолейкоз.

2. Диагностика. Парциальную красноклеточную аплазию следует подозревать во всех случаях анемии неясного происхождения, требующей частого переливания эритроцитарной массы. Средний эритроцитарный объем обычно слегка увеличен (100—105 мкм 3 ), морфология эритроцитов не изменена. Отмечается снижение числа ретикулоцитов. Число лейкоцитов и тромбоцитов обычно в норме. При исследовании костного мозга выявляется почти полное отсутствие клеток эритроидного ростка, в остальном картина костного мозга не изменена.

А. Кортикостероиды. У половины больных эффективен преднизон, 1—2 мг/кг/сут внутрь. Эффект проявляется через несколько недель или месяцев после начала лечения.

Б. Лечение основного заболевания. При тимоме, а иногда и в ее отсутствие эффективна тимэктомия. Лечение коллагенозов, неспецифического язвенного колита и болезни Крона также улучшает состояние больных.

Г. Циклофосфамид , 50 мг/сут внутрь, или Азатиоприн, 1—2 мг/кг/сут внутрь, эффективны у 60% больных.

Д. Антитимоцитарный и Антилимфоцитарный иммуноглобулины также вызывают ремиссию.

Е. Нормальный иммуноглобулин для в/в введения, 400—500 мг/кг/сут в течение 5 сут, может быть эффективным при парциальной красноклеточной аплазии, устойчивой к другим методам лечения.

Источник: Г. Лолор-младший, Т. Фишер, Д. Адельман «Клиническая иммунология и аллергология» (пер. с англ.), Москва, «Практика», 2000

Парциальная красноклеточная аплазия

Парциальная красноклеточная аплазия (ПККА) — редкое гема­тологическое заболевание, характеризующееся нормохромной ане­мией и ретикулоцитопенией в сочетании с селективной аплазией эритроидного ростка костного мозга.

Этиология. ПККА рассматривается как синдром или самостоя­тельное заболевание, которое может быть результатом спонтанных мутаций или наследственных дефектов, а также возникать без ви­димых причин — идиопатическая форма, составляющая более половины случаев ПККА. При остальных вариантах ПККА ас­социирована с заболеваниями тимуса (тимомами), Т-клеточными лейкозами и лимфомами, острым вирусным гепатитом и другими заболеваниями. Возможно возникновение лекарственно индуци­рованной ПККА. Имеются данные об этиологической роли возбу­дителей вирусного гепатита, паротита и особенно парвовируса В19 в развитии красноклеточной аплазии (Абдулкадыров К. М, Бес­смельцев С. С, 1995; Кравченко С. К., 1998; Воробьев П. А., 2001: КдаопдУ. Ь. е!а1, 1996).

Выделяют также врожденную форму эритроидной аплазии — анемию Дайемонда-Блэкфана — редкое заболевание, встречающе­еся в раннем детском возрасте.

Патогенез. Эритроидная аплазия развивается в результате по­давления (прямого или косвенного — через эритропоэтин) созре­вания эритроцитов. В большей части случаев достоверно доказано, что в основе заболевания лежат иммунологические механизмы. Иммунная природа синдрома подтверждается выявлением специ­фических аутоантител к эритроидным предшественникам (Идель­сон Л. И. и др., 1975; Тер-Григоров В. С. и др.,’ 1980; Кгап! г 8. В., Као V.. 1967). При этом у большинства больных определяется нор­мальный рост в культуре ш У1!го бурстобразующих единиц эритро­поэза (СЬаг1ез К. I. е! а1., 1996). У части же пациентов со снижен­ной колониеобразующей способностью бурстобразующих единиц эритропоэза (БОЕ-Э) можно предположить наличие внутреннего дефекта в эритроидных предшественниках.

Клиническая картина. В клинической картине заболевания ве­дущие симптомы обусловлены анемией и гипоксией тканей вслед­ствие анемии.

Для синдрома Дайемонда-Блэкфана, наряду с проявлениями анемии, характерны задержка роста и нарушение полового, созре­вания. Часто имеет, место умеренная гепатомегалия (Мап§1аш М. е! а1., 2003). Кроме того, вследствие развития ранней трансфузион — ной зависимости при неэффективном эритропоэзе у больных не­редко наблюдаются перегрузка организма железом и связанные с вторичным гемохроматозом осложнения. Данная форма ПККА выявляется обычно на первом же году жизни, причем у 25% боль­ных — уже в периоде новорожденное™ (Абдулкадыров К. М., Бес­смельцев С. С, 1995).

В крови больных ПККА отмечаются нормохромная анемия, ре — тикулоцитопения. Количество лейкоцитов и тромбоцитов в норме.

В костном мозге наблюдается изолированный дефицит клеток эритроидного ростка. У некоторых больных определяются призна­ки неэффективного эритропоэза с нарушением созревания эритро — идных клеток на стадии полихроматофильных нормобластов. Об­щая клеточность костного мозга обычно не изменена. Нередко мо­жет выявляться повышенное число железосодержащих клеток — сидероцитов и сидеробластов.

Уровень сывороточного железа повышен.

Диагностика. Диагноз ставится па основании выявления гипо — регенераторной анемии и изолированного дефицита клеток эрит­роидного ряда в костном мозге.

В сыворотке большинства больных иммунофлюоресцентным методом и в питотоксическом тесте могут быть определены анти­тела к эритрокариоцитам (Тер-Григоров В. С. и др., 1980).

Нередко требуется углубленное обследование для выявления заболеваний, с которыми может быть ассоциированиа ПККА. Опи­сан ы случаи острого лейкоза и Т-клеточного хронического лимфо — лейкоза, которые на начальной стадии протекали под маской ПККА (Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С. С, 1995; Воробьев 11. А., 2001; Напкеп К. М. е! а1, 1986). В сложных случаях для уточнения диагноза используются методы проточной цитометрии, иммуноги­стохимии, кариологические и молекулярно-биологические иссле­дования.

Лечение. В терапии больных ПККА используются глюкокор — тикоиды (ГК) (в средних и больших дозах), циклофосфамид, анти — лимфоцитарный глобулин (АЛГ), циклоспорин-А (ЦсА) и другие препараты иммунодепрессивного действия.

* Из ГК чаще всего используется преднизолон и метилпреднизо — лон (метипред) в дозах от 3-5 мг/кг до мегадоз в 10/ мг/кг. Обычно курс иммуносупрессивной терапии при назначении умеренных доз препаратов продолжается около 4-8 недель. Первым критерием эф­фективности терапии служит увеличение числа ретикулоцитов.

С 80-х гг. XX в. в лечении ПККА используется цпклоспорин-А (ЦсА). Эффективность ЦсА при ПККА связывают с такими ме — ха — низмами действия препарата, как снижение пролиферации Т-лим — фоцитов и натуральных киллеров, поскольку данные субпопуляции способны ингибировать рост колониеобразующих эритроидных клеток. Отмечено, что ЦсА наиболее эффективен при идиопатнче — ской форме ПККА. причем он может давать хорошие результаты при резистентности к другим видам терапии. Минимальная эф­фективная доза для достижения полной ремиссии — 4,5 мг/кг в день. При лечении больных с идиопатической ПККА полные ремиссии могут быть получены у 40% пациентов и частичные — у 17%, в то время как при анемии Дайемонда-Блекфана ремиссии наблюдаются у 20% больных. Минимальный период от начала при­ема до повышения числа ретикулоцитов — 14 дней. Однако высо­ка доля рецидивов при отмене препарата — более чем у 60% боль­ных (Кравченко С. К., 1998; То!!егтап Т. Н. е! а1, 1989; СЬаг1ек К. Т е! а1., 1996).

В целом лечение иммунодепрессивными препаратами приво­дит к ремиссиям примерно у 50-60% больных ПККА.

Попытки лечения больных ПККА внутривенным гамма-глобу­лином, даназолом оказались безуспешными (К^опд У. Ь. е! а1.,

1996) . Назначение иммуноглобулина для внутривенного введения оказывает положительный эффект в тех случаях, когда аплазия обусловлена инфицированием парвовирусом.

Как дополнительный метод терапии может использоваться ле­чебный плазмаферез, эффект от которого у больных ПККА обыч­но положительный, хотя и нестойкий (Уопд N. 8. е! а1., 1983).

Терапия врожденной формы ПККА обычно симптоматическая, включающая заместительную гемотрансфузионную терапию, те­рапию хелаторами железа (дефероксамином), умеренными доза­ми ГК.

В лечении больных ПККА применяется также трансплантация костного мозга, в том числе с использованием немиелоаблативных режимов (КаЪикш М. е! а1., 2000).

Прогноз. Средняя продолжительность жизни больных с приоб­ретенной ПККА — около 14 лет. Возможны спонтанные ремиссии заболевания у 15-20% больных (Гусева С. А. и др., 2001; Шифф­ман Ф. Д., 2000). В редких случаях происходит трансформация ПККА в острый лейкоз. Имеются данные о том, что эффектив­ность лечения зависит от сохранности колониеобразующей спо­собности бурстобразующих единиц эритропоэза (БОЕ-Э), опреде­ляемой в культуре (СЬаг1ек К. I. е! а1., 1996). У лиц с относительной сохранностью колониеобразующей способности эритроидных пред­шественников результаты иммуносупрессивной терапии лучше.

Абдулкадыров К. М. Клинико-морфологическое изучение больных апластиче — скими и гипопластическими анемиями до и после комплексной терапии: Дис. канд. мед. наук. — Л., 1966.

Абдулкадыров К. М., Бессмелъцев С. С. Апластическая анемия. — СПб.: Наука; Изд-во 1995. — 232 с.

Абдулкадыров К. М., Попова Т. И., Шилова Е. Р. и др. Лечение больных апласти — ческой анемией в амбулаторных условиях (пособие для врачей). — СПб., 1998. Абдулкадыров К. М., Попова Т. И., Шилова Б. Р. Тактика гемокомпонентной терапии у больных апластической анемией // Актуальные вопросы службы крови и трансфузиологии. — СПб., 1995. — С. 364-365.

Анемии, патология гемостаза, онкогематология

006. ПАРЦИАЛЬНАЯ КРАСНОКЛЕТОЧНАЯ АПЛАЗИЯ

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н. И., Альпидовский В. К., Огурцов П. П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга (ПККА) – Pure Red Cell Aplasia (PRCA) – заболевание или синдром, который клинически и лабораторно представлен глубокой анемий и избирательной (чистой) аплазией только красного ростка кроветворения – тяжелой нормохромной анемий с низким уровнем ретикулоцитов, отсутствием или резким снижением количества эритрокариоцитов в костном мозге без его общей гипоплазии, сохранностью лейко– и тромбоцитопоэза, высоким содержанием железа в сыворотке крови, отложением его в органах и коже, потребностью в трансфузиях эритроцитов. В России проблема диагностики и лечения ПККА наиболее полно изучена профессором Пивником А. В.ПККА в идиопатической форме выступает как самостоятельное заболевание, в симптоматической форме – как синдром и сочетается с другими заболеваниями. При ПККА определяется тяжелая нормохромная гипорегенераторная анемия с нормальными (при отсутствии длительного анамнеза заболевания) размерами печени и селезенки. Таким больным проводится исследование костного мозга: в миелограмме видно отсутствие клеток красного ряда, в трепанобиоптате – сохранное соотношение ядросодержащих клеток и жирового костного мозга, отсутствие эритрокариоцитов.

Механизм развития ПККА связан с образованием антител против эритрокариоцитов – предшественников эритроцитов. Наиболее часто патологические аутоантитела вырабатываются при системных коллагенозах (ревматоидный артрит, системная красная волчанка), хронических гепатитах, изолированном легочном гемосидерозе, геморрагическом васкулите. Обнаружен специфический вирус (парвовирус В19, PVB 19), поражающий избирательно эритрокариоциты костного мозга и вызывающий ПККА, который относится к РНК-содержащим вирусам. PVB 19 передается воздушно-капельным путем или трансфузионно, инфицирование проявляется признаками ОРВИ, в лабораторных тестах определяется легкая нормохромная гипо — арегенераторная анемия.

2. Врожденная (наследственная) ПККА Даймонда-Блекфана

3. Аутоиммунная гемолитическая анемия, протекающая как парциальная красноклеточная аплазия (АИГА-ПККА)

4. ПККА в сочетании с М-градиентом

5. Вторичная (симптоматическая)

Идиопатическая форма ПККА

Заболевание дебютирует с постепенного появления и прогрессирования симптомов анемии. Основные жалобы обусловлены низкой концентрацией гемоглобина: головокружение, слабость, мушки пред глазами, сердцебиение, одышка при физической нагрузке, ходьбе. Как правило, при обращении к гематологу уже определяется тяжелая нормохромная гипорегенераторная анемия с нормальными (при отсутствии длительного анамнеза заболевания) размерами печени и селезенки. Тяжесть анемии обуславливает тяжелое состояние больных, наличие у них одышки в покое, признаков сердечно-сосудистой недостаточности.

Для установления диагноза необходимо провести исследование крови на ретикулоциты, провести стернальную пункцию и трепанобиопсию, исключить гемолитический характер анемии, обследовать на наличие онкологического и системного воспалительного заболевания, тимомы.

Основным методом лечения больных идиопатической ПККА является заместительная гемокомпонентная терапия. Учитывая постоянную зависимость больных от донорских эритроцитов, такое лечение проводится длительно, что рано или поздно приводит к иммунизации, то есть появлению антиэритроцитарных антител и непереносимости гемотрансфузий. Сенсибилизация изоантителами приводит к появлению тяжелых посттрансфузионных осложнений: гиперэргическая лихорадка, озноб, крапивница, трансфузии становятся неэффективными – отсутствует прирост концентрации гемоглобина. Единственным методом профилактики изосенсибилизации является изначальное выполнение транфузионной терапии только отмытыми эритроцитами (очищенными физиологическим раствором от примесей плазмы и разрушенных клеток). При развитии сенсибилизации к донорским эритроцитам необходимо проводить трансфузии только эритроцитарной массой по подбору (с предварительной проверкой совместимости эритроцитов донора и плазмы реципиента), уменьшить количество изоантител можно с помощью плазмафереза. При развитии резистентности к гемотрансфузиям (разрушении перелитых эритроцитов изоантителами, отсутствие прироста гемоглобина) возможно проведение спленэктомии.

Другими отдаленными пострансфузионными осложнениями, которые являются неизбежными и в ряде случаев вызывают гибель пациентов, являются трансмиссивные инфекции (вирусные гепатиты) и вторичный посттрансфузионный гемосидероз. Патогенез гемосидероза связан с накоплением железа в органах ретикулоэндотелиальной системы (РЭС: печень, селезенка, костный мозг), коже, надпочечниках, легких, сердце. Для вторичного гемосидероза характеренсеро-землистый оттенок кожи, увеличение размеров печени и селезенки, наличие симптомов поражения других органов (надпочечниковая недостаточность, пневмосклероз, кардиомегалия, сердечно-сосудистая недостаточность). Для профилактики и лечения гемосидероза необходимо проводить мониторинг сывороточного ферритина, и при увеличении его содержания более 1000 мкг/л показано назначение хелаторной терапии (дефероксамин, деферазирокс).

Прогноз при идиопатической ПККА неблагоприятный. Практически все больные погибают из-за прогрессирующей анемии, посттрансфузионных осложнений, острого лейкоза. Во многих случаях ПККА является первым симптомом гемобластоза, который развивается иногда через несколько лет от начала ПККА.

Врожденная (наследственная) ПККА Даймонда-Блекфана

Впервые описана в 1938 году, помимо признаков ПККА, патологии, связанной с гемосидерозом у зависимых от трансфузий донорских эритроцитов больных, выявляются соматические аномалии, связанные с врожденными хромосомными дефектами. Наиболее частыми клиническими признаками анемии Даймонда-Блекфана являются инфантилизм, монголоидные черты лица, нарушение осанки, крипторхизм, близорукость. Из особенностей кроветворения можно выделить наличие эритрокариоцитов в костном мозге иногда вплоть до гиперплазии эритроидного ростка, при обязательной стойкой ретикулоцитопении.

Лечение связано с заместительной терапией эритроцитарной массой по подбору или отмытыми эритроцитами. Возможно использовать короткие курсы глюкокортикостероидной терапии, иммуносупрессивной терапии циклоспорином А. Единственным патогенетическим методом лечения анемии при болезни Даймонда-Блекфана является аллогенная трансплантация костного мозга, меняющая кроветворение, но не вылечивающая от врожденных генетических аномалий.

Аутоиммунная гемолитическая анемия, протекающая как ПККА (АИГА-ПККА)

Этиология, как и при классической АИГА неизвестна, однако часто связана с приемом лекарственных препаратов (антибиотики, сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные препараты), перенесенными вирусными инфекциями, встречается в дебюте системного воспалительного заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка), тиреодита. При данном заболеванииотмечается сочетание повышенного разрушения эритроцитов и сниженного их образования. Основными признаками гемолиза являются непрямая билирубинемия, снижение продолжительности жизни эритроцитов и спленомегалия, однако данные маркеры гемолиза выражены незначительно по сравнению с классической АИГА, в связи с низкой массой циркулирующих эритроцитов. Нарушение продукции эритроцитов характеризуется ретикулоцитопенией на фоне гипо — или гиперплазии эритроидного ростка костного мозга, что характеризует эритропоэз, как неэффективный.

Лечение проводится по принципам терапии АИГА: преднизолон, циклоспорин А, циклофосфан, винкристин, метотрексат – направленной на блокирование аутоиммунного процесса.

Прогноз заболевания благоприятный. Смерть в основном от прогрессии анемии, инфекционных осложнений на фоне выраженной иммуносупрессии.

ПККА в сочетании с М-градиентом

Редкое заболевание, проявляющееся ПККА и парапротеинемией. Содержание общего белка в крови обычно немного повышенно – 87 – 95 г/л, при проведении иммуноэлектрофореза сыворотки крови выявляется парапротеин IgG, IgA, IgM классов (каппа и лямбда цепи встречаются одинаково часто). При данном заболевании доказан иммунный механизм развития ПККА, причем парапротеинемия определяется часто как до появления клиники ПККА, так и после достижения ремиссии анемии, иногда даже пожизненно.

Лечение связано с иммуносупрессивной терапией, обычно используется преднизолон в высоких дозах, так называемая «пульс-терапия» (500 – 1000 мг преднизолона или 20 – 40 мг дексаметазона 4 – 5 дней в/в капельно).

Прогноз благоприятный, возможно получение длительных ремиссий заболевания, однако сохраняющаяся парапротеинемия требует постоянного монитогинга, диспансерного наблюдения у гематолога для исключения рецидивов заболевания, манифестации системного коллагеноза или хронической инфекции, трансформации в лимфопролиферативное заболевание.

Вторичная (симптоматическая) ПККА

ПККА как синдром — явление не редкое, встречается при системных коллагенозах, тимоме, злокачественных опухолях, миелопролиферативных заболеваниях, начале острого лейкоза, лимфопролиферативных заболеваниях (Т-клеточных лимфомахс изолированным поражением костного мозга, волосатоклеточном лейкозе, хроническом лимфолейкозе, лимфоцитоме селезенки и др.).

Лечение связано с симптоматической гемотрансфузионной терапией, патогенетической терапией, направленной на иммуносупрессию (преднизолон, циклоспорин А, винкристин, азатиоприн, метотрексат) и спленэктомией, этиотропного лечения – противоопухолевые препараты, тимомэктомия.

Форма, обусловленная PVB19 инфекцией возникает у пациентов с иммунодефицитом, обусловленным лимфомой и ВИЧ в стадии вторичных заболеваний. Особенностью заболевания, является паразитирование парвовируса в ядерных клетках красного ростка костного мозга. Вирус существует у лиц с нормальным иммунитетом в течение 21 дня, затем элиминируется вирус-нейтрализующими антителами IgM с формированием пожизненного иммунитета, обусловленного Ig G — антителами. Этот эпизод после острой инфекции протекает, как постинфекционная астения, уровень гемоглобина (Hb) постепенно нормализуется. При хронических наследственных гемолитических анемиях (серповидно-клеточная и другие гемоглобинопатии, микросфероцитоз и другие мембранопатии) с укорочением продолжительности жизни эритроцитов, выключение эритропоэза на 3 недели не перекрывается новой популяцией эритроцитов, возникают «апластические кризы» до степени анемической комы, когда по жизненным показаниям переливаются донорские эритроциты. У лиц с иммунодефицитом (ВИЧ-инфекция, повторные курсы полихимиотерапии, трансплантация органов и тканей) наблюдается персистенция вируса в течение многих месяцев. Для лечения PVB19 инфекции применяют внутривенный донорский иммуноглобулин (ВВИГ) в дозе 5 г белка в сутки от 7 до 14 дней, который используется и при реактивации инфекции.

Прогноз ПККА зависит от сроков установления основного заболевания и его курабельности, хотя тяжелая анемия является фактором плохого прогноза при лечении всех злокачественных процессов, от наличия посттрансфузионных осложнений (трансмиссивные инфекции, гемосидероз, резистентность к гемотрансфузиям), инфекционных осложнений на фоне иммуносупрессии.